Estudio del polimorfismo del promotor del gen de la IL-6 en pacientes con sobrecarga de hierro primaria

Abstract

La sobrecarga de hierro (SH) primaria ha sido vinculada a un estado proinflamatorio y a mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). Entre los marcadores de inflamación asociados a ECV, se destacan la proteína C reactiva ultrasensible (PCRus) y la interleuquina 6 (IL-6). Existe una variante polimórfica de nucleótido simple (SNP) en la posición -174 (G/C) del promotor del gen de la IL-6, que regula su transcripción. El objetivo de este trabajo fue valuar el SNP -174 G/C y su interacción con marcadores de inflamación, con factores de riesgo y biomarcadores de ECV en pacientes con SH primaria y controles. Se estudiaron 37 pacientes de sexo masculino con SH primaria en comparación con controles pareados por sexo y edad. Se determinó la concentración de PCRus por inmunoturbidimetría ultrasensible automatizada y la de IL-6 por enzimoinmunoensayo. Se evaluó el SNP-174 G/C por PCR-RFLP. Se encontraró que la PCRus fue mayor y la IL-6 menor en los pacientes en comparación con los controles. El análisis del polimorfismo del SNP-174 G/C mostró frecuencias genotípicas significativamente diferentes entre pacientes (43% CC, 43% CG y 14% GG) y controles (10% CC, 41% CG y 49% GG) (OR = 4,09, IC 95% = 2,06 - 8,13, p < 0,0001), en los que se encontró equilibrio de Hardy-Weinberg. El análisis de regresión logística múltiple reveló, que la SH se asociaba en forma independiente y significativa, a la homocigosis CC (OR: 7,05; p < 0,01; IC 95%: 1,66 – 29,86) y luego, a la ferremia. Se concluyó que los pacientes con SH primaria presentaron mayor frecuencia del alelo C en el promotor del gen de la IL-6, lo que condicionaba la presencia de menores niveles de IL-6. A través de su relación con la expresión de hepcidina, la disminución de IL-6 acentuaría las alteraciones del metabolismo del hierro en los pacientes con SH, los cuales presentaron un estado proinflamatorio caracterizado por aumento de PCRus.Primary iron overload (IO) has been linked to a pro-inflammatory state and to increased risk of cardiovascular disease (CVD). Among the markers of inflammation associated with CVD, high sensitive C-reactive protein (hsCRP) and interleukin 6 (IL-6) are the most relevant. The gene promoter of IL-6 has a single nucleotide polymorphism (SNP) on position -174 (G/C), which regulates its transcription. The aim of this study was to o evaluate the SNP -174 G/C and its interaction with risk factors and biomarkers of CVD in patients with primary IO and controls. Thirty-seven men diagnosed with primary IO were studied and compared with sex and age-matched controls. HsCRP concentration was evaluated by automated high sensitive immunoturbidimetric assay and IL-6 by enzyme immunoassay. SNP -174 G/C was evaluated by PCR-RFLP. HsCRP was higher and IL-6 lower in patients compared to controls. The genotyping of the SNP -174 G/C showed significantly different genotype frequencies between patients (43% CC, 43% CG and 14% GG) and controls (10% CC, 41% CG and 49% GG) (OR = 4.09, 95% CI = 2.06 to 8.13, p < 0.0001), being in Hardy-Weinberg equilibrium. The multiple logistic regression analysis showed that IO was independently and significantly associated, firstly, with the CC homozygosis (OR: 7.05, p < 0.01; IC 95%: 1.66 – 29.86) and then with serum iron. It was concluded that patients patients with primary IO presented higher frequency of the C allele in IL-6 gene promoter, thereby conditioning the presence of lower circulating IL-6. Through its relationship with the expression of hepcidin, decreased IL-6 would deepen the alterations of iron metabolism in patients with IO, who presented a pro-inflammatory state characterized by increased hsCRP levels.