Rol de p300 en la progresión del carcinoma mamario

Abstract

Previamente hemos demostrado una fuerte expresión e inusual localización citoplasmática de el co-factor transcripcional p300 en tumores mamarios humanos. Por lo tanto, los objetivos del presente trabajo fueron estudiar la correlación entre la expresión citoplasmática de p300 y parámetros clínico-patológicos del paciente y evaluar su acción en la progresión tumoral. Para ello, se estudió la expresión de p300 mediante inmunohistoquímica en 70 carcinomas mamarios humanos. El p300 fue detectado exclusivamente en núcleo en las regiones histológicamente normales adyacentes al tumor mientras que en la zona tumoral se observó expresión citoplasmática en el 70% de los tumores (p<0.0001). El estudio de supervivencia mostró una mayor sobrevida de pacientes cuyos tumores presentaban localización citoplasmática (log Rank test, p<0.0001). La expresión citoplasmática de p300 se asoció significativamente con el T (TNM), observándose una disminución del T con el aumento de la expresión citoplasmática (p<0.05). Inhibidores selectivos de p300 indujeron una disminución en la cantidad de células tanto en la línea LM3 como en cultivos primarios de tumores del modelo animal (p<0.05). Se observó por western blot que la inhibición de p300 aumentaba los niveles de p21, manteniendo inalterados los niveles de ciclina D y E. en conclusión, los resultados obtenidos en biopsias humanas muestran que la localización de p300 en los tumores es mayormente citoplasmática y que esta inusual localización se asocia a una mejor sobrevida de los pacientes. Por otro lado, los tratamientos in vitro demuestran que inhibidores de p300 inducen una disminución en la proliferación/supervivencia celular en parte a través de un aumento de los niveles de p21. En conjunto, los resultados sugieren que el p300 podría estar favoreciendo la proliferación celular en carcinomas mamarios y que su inhibición ya sea farmacológica o por localización subcelular alterada podría estar ejerciendo efectos antitumorales