Caracterización de redes insulares en enfermedades neurodegenerativas y lesiones: análisis de neuroimágenes asociadas a déficits conductuales

Abstract

El estudio de la corteza insular (CI) es de gran interés en las neurociencias contemporáneas por su participación en múltiples procesos perceptuales, afectivos y cognitivos. Un marco teórico integrador para la comprensión de estos procesos es el estudio de la interocepción y el monitoreo cognitivo. Ambos involucran la percepción y supervisión, tanto del estado corporal como de procesos cognitivos de alto orden respectivamente, y tienen bases funcionales y neuroanatómicas asociadas con la CI. En particular, los déficits en el procesamiento interoceptivo podrían relacionarse con fallas en el monitoreo, y ambos estarían vinculados con un procesamiento insular afectado. De hecho, la CI también se vincula con procesos de autoevaluación y de detección consciente de errores, habilidades necesarias para un monitoreo adecuado. Asimismo, la anosognosia (falta de conciencia de padecer una enfermedad) es un trastorno característico de las demencias y de ciertos accidentes cerebrovasculares (ACV), que también estaría asociado a alteraciones de monitoreo e interocepción. Sin embargo, se conoce poco si las diferencias fisiopatológicas asociadas a la neurodegeneración y a los ACV (en pacientes con lesión insular) afectan en forma diferencial a las redes insulares. En este contexto, se abre una nueva avenida para el estudio del rol de la CI en modelos de lesiones múltiples (degeneración y ACV) por ser una región clave de integración del procesamiento cognitivo y corporal. Esto, además, permitiría un mejor entendimiento de ciertas enfermedades y déficits conductuales subyacentes al daño insular. En la presente tesis se exponen tres estudios que exploraron, mediante el modelo de lesión basado en ACV (lesión focal) y neurodegeneración: (a) la conectividad de la CI y su afectación diferencial según el tipo de fisiopatología; (b) las redes insulares involucradas en las diferentes dimensiones interoceptivas; y (c) los correlatos neuroanatómicos del monitoreo cognitivo explícito e implícito. El modelo de lesión (pacientes con lesión/atrofia insular) permite relacionar la ubicación del daño cerebral con los distintos patrones de conectividad y perfiles de afectación conductual. Por esta razón, se evaluaron pacientes con lesiones cerebrales focales fronto-insulares causadas por ACV (LFI) y con neurodegeneración selectiva fronto-insular asociada a demencia frontotemporal variante conductual (vcDFT). También se estudiaron pacientes con la enfermedad de Alzheimer (EA), como modelo de degeneración contrastiva ya que afecta mayormente áreas cerebrales posteriores (parietales y temporales), y un grupo de sujetos sanos. Los estudios se realizaron a través de la aplicación de tareas conductuales de interocepción cardíaca y monitoreo explícito e implícito, que fueron previamente validadas, y permitieron diferenciar los distintos perfiles patológicos de cada enfermedad. Estas medidas conductuales fueron combinadas con técnicas de morfometría basada en vóxeles (MBV) y de mapeo de síntomas de lesión basado en vóxeles (MSLBV) que posibilitaron asociar la atrofia o lesión de los pacientes con los déficits conductuales. Además, se aplicaron medidas de conectividad funcional en resonancia magnética 4 funcional (RMf) de cerebro para estudiar el grado de acoplamiento de la actividad de la CI y de sus redes y su relación con las tareas administradas. En el Estudio I, se evaluó el impacto diferencial de la neurodegeneración y de las lesiones focales producidas por ACV en la conectividad funcional local y global de las redes insulares. En el Estudio II, se midió (a través de registros de electroencefalografía) el correlato cortical de la interocepción (el potencial evocado cardíaco -PEC-) y la conectividad funcional de las redes insulares en tres dimensiones interoceptivas. En el Estudio III, se abordó el impacto de la neurodegenación y el ACV en el monitoreo implícito y explícito. Los resultados del Estudio I evidenciaron que la conectividad intra-insular, a diferencia de la conectividad global, distinguió mejor entre etiologías diferentes (lesión focales versus neurodegeneración), demostrando que la fisiopatología puede tener un impacto diferencial en la conectividad funcional insular. En el Estudio II, se encontró que los pacientes con LFI y neurodegeneración presentaron alteraciones en el procesamiento interoceptivo basal, que fueron acompañadas por una modulación atípica del marcador cortical cardíaco (PEC). Además, el desempeño en el procesamiento interoceptivo se asoció con la CI y sus conexiones. Por otro lado, la capacidad de aprendizaje interoceptivo (mejora de la precisión interoceptiva después de la retroalimentación cardíaca) estuvo preservada en los pacientes con daño frontal (vcDFT y LFI) y afectada en la EA (asociada al volumen de regiones hipocampales y orbitofrontales). Finalmente, el monitoreo o conciencia interoceptiva (la relación entre el juicio de valor sobre el desempeño interoceptivo y el desempeño real de los participantes) estuvo afectado sólo en los cuadros neurodegenerativos, dependiendo críticamente de regiones de memoria (fronto-hipocampales). En el Estudio III, se administró una tarea perceptual en la cual los participantes tuvieron que brindar juicios de confianza (monitoreo) sobre su desempeño de manera explícita e implícita. Aquí, encontramos un patrón diferencial en los reportes: los pacientes con afectación frontal (vcDFT y LFI) exhibieron un correcto reporte explícito, pero presentaron un exceso de confianza cuando tuvieron que apostar en base a su desempeño (monitoreo implícito). Los pacientes con EA presentaron alteraciones tanto en el monitoreo explícito como implícito. El monitoreo explícito se asoció con áreas ventromediales y el implícito, con áreas fronto-temporo-insulares, lo que permitió realizar un mapeo diferencial de ambos dominios. Los tres estudios que componen esta tesis brindan implicancias teóricas y clínicas respecto de la CI y sus redes. En primer lugar, los mecanismos fisiopatológicos específicos de cada enfermedad (ACV o neurodegeneración) afectan en forma diferencial la conectividad funcional de la CI. El abordaje de pacientes con afectación insular permitió relacionar la ubicación del daño cerebral con los distintos patrones de lesión/atrofia, conectividad y perfiles de afectación conductual, tanto del monitoreo interoceptivo como cognitivo. Los resultados de estas tesis muestran cómo el daño insular compromete conexiones fronto-temporo-insulares, afectando de manera diferencial las dimensiones interoceptivas y de 5 monitoreo, lo que apoya el rol de la CI en ambos procesos. Estos hallazgos brindan evidencia de la importancia de la CI en la caracterización y diferenciación de perfiles cognitivos patológicos, destacando su posible rol como potencial marcador neurocognitivo de enfermedades neurológicas.

The insular cortex (IC) has been gaining increasing attention in current neuroscience given its involvement in multiple cognitive, affective, and perceptual processes. A fruitful theoretical framework to understanding its operations comes from the study of interoception and cognitive monitoring, two domains which require the sensing of bodily and high-order functions, with sources in the IC. In particular, interoceptive deficits might be related to disruptions of monitoring, and both could be linked to aberrant insular processing. In fact, the IC is also related to self-knowledge and conscious detection of errors, two critical skills for monitoring processes. Likewise, anosognosia (unawareness of one’s own impairments) is a characteristic symptom of dementia and some cases of stroke would also be strongly related to monitoring and interoceptive deficits. However, little is known about how the physiopathological mechanisms of neurodegeneration and stroke affect insular network integrity as well as interoceptive and monitoring processes. Against this background, the present thesis encompasses three studies that explored from neurodegenerative and focal (stroke) lesion models to examine: (a) the connectivity of the IC and its differential disruption in each physiopathology; (b) the IC networks involved in different interoceptive dimensions; and (c) the neuroanatomical correlates of implicit and explicit monitoring. The lesion models afforded by patients with insular damage (lesion or atrophy) allow establishing anatomical correlations between IC damage, particular connectivity alterations, and distinctive behavioral profiles. In this context, we evaluated frontoinsular stroke patients (FIS), exhibiting focal lesions; and patients with behavioral variant frontotemporal dementia (bvFTD), presenting specific fronto-insular neurodegeneration. In addition, we assessed patients with Alzheimer's disease (AD) –as a contrastive degeneration model exhibiting posterior (parietal and temporal) cortical atrophy– and a group of neurologically healthy subjects. Behavioral tasks were applied to measure cardiac interoception and explicit and implicit monitoring. These behavioral measures were combined with voxelbased morphometry (VBM) and voxel-lesion symptom mapping (VLSM), which can reveal associations between atrophy or lesion patterns and the patients’ behavioral deficits. In addition, we relied on functional connectivity measurements, derived from functional magnetic resonance imaging, to study functional coupling patterns involving IC networks and their relation with behavioral outcomes. In the study I, we evaluated the relation of neurodegeneration and stroke with local and global functional connectivity. In the study II, we employed electroencephalographic measures to examine the cortical signatures of interoceptive processes through the heartbeat evoked potential (HEP), as well as structural VBM and functional 7 connectivity within three interoceptive dimensions. In the study III, we assessed explicit and implicit monitoring and their disruptions in each pathological model using VBM. Results of the study I showed that intra-insular connectivity, relative to large-scale connectivity, offers better discrimination between FIS and bvFTD patients, suggesting that specific physiopathological processes could differentially impact IC functional connectivity. In the study II, we found that patients with FIS and neurodegeneration presented alterations in interoceptive processing, together with abnormal modulations of the HEP. In addition, interoceptive performance was associated with the IC and its connections. On the other hand, interoceptive learning (improvement of interoceptive accuracy after cardiac feedback) proved preserved in frontal damaged patients (bvFTD and FIS) and affected in AD (associated with hippocampal and orbitofrontal regions). Finally, interoceptive awareness (metacognitive processes underlying confidence about one’s own performance) was affected only in neurodegenerative conditions and critically depended on memory-related (fronto-hippocampal) regions. In the study III, we administered a perceptual task requiring participants to express their confidence (cognitive monitoring) in their performance via explicit and implicit measures. Monitoring reports revealed a differential pattern: the frontal patients (bvFTD and FIS) offered correct explicit reports but proved overconfident when they had to bet on their performance (implicit monitoring); in contrast, AD patients presented alterations in both explicit and implicit monitoring. Moreover, explicit monitoring was associated with ventromedial areas, while implicit monitoring was related with the integrity of fronto-temporo-insular areas. These results allowed us to map two critical monitoring domains in the pathological brain. Taken together, the studies in this thesis bear strong theoretical and clinical implications regarding the IC and its networks. First, the specific physiopathological mechanisms of each disease (insular damage due to stroke or neurodegeneration) differentially affect the functional connectivity of the IC. In addition, the analysis of insular lesion models allowed linking specific patterns of lesion or atrophy with particular connectivity disruptions and behavioral profiles in the domains of interoception and cognitive monitoring. These results show that insular damage compromises specific hubs of the fronto-temporo-insular network and differentially affects interoceptive and monitoring dimensions, supporting the role of the IC in both processes. More generally, these findings attest to the importance of the IC in the characterization and differentiation of distinct pathological cognitive profiles, highlighting its potential role as a neurocognitive biomarker of neurological diseases.