Isatinas inspiradas en melosatina-A como potentes y selectivos inhibidores del neuroblastoma SH-SY5Y

Abstract

Las isatinas se erigen como un motivo estructural privilegiado desde el punto de vista de la química medicinal. Dan cuenta de ello el gran número de compuestos bioactivos que presentan dicho núcleo heterocíclico, junto al diverso espectro de bioactividad que exhiben estas sustancias, abarcando desde antimicrobianos hasta antivirales.1 Es particularmente interesante su desempeño como agentes citotóxicos, ya que suelen mostrar una alta actividad y selectividad. La Melosatina-A (1), una isatina de origen natural aislada de Melochia tomentosa L, cuya síntesis fue recientemente reportada por nuestro grupo, ha sido estudiada in silico frente a la proteína MELK-1 (PDB ID: 5IH8), presente en diversas células neoplásicas.3 A partir de esta información, y considerando la naturaleza modular del proceso sintético empleado para la obtención de 1, se diseñó y preparó una pequeña quimioteca de isatinas inspiradas en este producto natural. Los compuestos obtenidos fueron sometidos a estudios de acoplamiento molecular siguiendo protocolos reportados,4 exhibiendo una afinidad de hasta -7,38 kcal/mol y mostraron un comportamiento dinámico favorable en términos de estabilidad, flexibilidad y fortaleza de interacción con la proteína MELK-1. Con el fin de validar la hipótesis las isatinas sintetizadas fueron evaluados in vitro en líneas celulares SH-SY5Y (neuroblastoma humano) y MCF-7 (cáncer de mama hormono-dependiente), siendo obtenidos resultados muy promisores para la primera de estas líneas, tanto por el nivel de inhibición como por la selectividad observadas.