Las células de rabdomiosarcoma responden al tratamiento con 1,25(OH)2-vitamina D3 induciendo la activación de MAPK y la expresión del VDR

Abstract

Nuestro laboratorio ha estudiado durante varios años el rol de la hormona esteroide 1α,25(OH)2-vitamina D3 [1,25D] en células de músculo esquelético de ave y mamífero, focalizándolo principalmente en la intervención del receptor de la vitamina D (VDR) y en las cascadas de transducción de señales disparadas por la hormona. Recientemente hemos reportado que el VDR y p38 MAPK participan en la proliferación y diferenciación celular inducida por la hormona en la línea celular de músculo esquelético murino C2C12. Hasta el momento no existe información sobre las acciones del 1,25D en células de rabdomiosarcoma (RMS). El rabdomiosarcoma es un tipo de cáncer de tejido blando que afecta el músculo esquelético, predominantemente en niños y ancianos. En este trabajo, utilizando la línea celular RD de rabdomiosarcoma embrional, evidenciamos que la hormona promueve efectos rápidos intracelulares. Nuestros datos indican que 1 nM de 1,25D induce la activación rápida de ERK1/2, p38 MAPK y a las quinasas activadoras de p38 MAPK que están inmediatamente antes (MKK3/6). Esto revela que la hormona regula vías de transducción de señales independientes de la acción génica en estas células. Además, hemos observado que la tirosina quinasa no receptora Src también fue activada por el 1,25D en células RD. Cuando inhibimos la actividad de ERK1/2 con el compuesto PD98059, la activación de Src y también la de MKK3/6 en presencia de la hormona fueron suprimidas. De relevancia, hemos determinado que el 1,25D aumenta la expresión del VDR en forma dependiente de p38 MAPK en estas células tumorales. Nuestros resultados indican que el 1,25D induce acciones rápidas en células de rabdomiosarcoma y esto nos abre las puertas para investigar en profundidad la modulación de diferentes cascadas de señalización en estas células de cáncer ejercida por el 1,25D.Our laboratory has studied for many years the role of the steroid hormone 1α,25(OH)2-vitamin D3 [1,25D] in avian and mammalian skeletal muscle cells focused principally on vitamin D receptor (VDR) involvement and signal transduction pathways triggered by this hormone. Recently, we reported VDR and p38 MAPK participation in cell proliferation and differentiation induced by the hormone in the normal murine skeletal muscle cell line C2C12. There is no information about 1,25D actions in rhabdomyosarcoma (RMS) cells. RMS is a soft tissue cancer that affects skeletal muscle predominantly in child and elderly people and includes heterogeneous tumors of mesenchymal derivation which are genetically committed to the myogenic lineage, failing to complete terminal differentiation. In this work, using RD cells, an embryonal rhabdomyosarcoma cell line, we evidenced that hormone promotes rapid effects. Our data indicate that 1 nM of 1,25D activates ERK1/2, p38 MAPK and the p38 MAPK upstream immediately kinases (MKK3/6) rapidly, evidencing that the hormone regulates non genomic transduction pathways in these cells. Moreover, the non receptor tyrosine kinase Src was also activated by 1,25D in RD cells. When ERK1/2 was inhibited with PD98059, Src activation was abolished. MKK3/6 activation was also dependent on ERK1/2 activation. Of relevance, 1,25D increases VDR expression in these cells and this event was dependent on p38 MAPK activation. The results indicate that 1,25D exerts rapid actions in rhabdomyosarcoma cells and open doors to investigate in deep hormone modulation of different signaling pathways in these cancer cells.