Diseño de drogas: Características estereoelectrónicas del “protein host site” para alojar un enlace de halógeno

Abstract

Más del 40% de los principales medicamentos líderes en el mercado son compuestoshalogenados y se ha comprobado que muchos de los candidatos a drogas que contienenhalógeno, persisten durante todo el proceso de desarrollo del fármaco. Actualmente, se entiendeque los halógenos desempeñan un papel directo en la eficacia de ciertos fármacos a través deuna interacción molecular “hole-lump” entre densidades electrónicas, conocida como enlace dehalógeno. La bibliografía aporta muchos ejemplos donde la sustitución de hidrógeno porhalógeno, proporciona un aumento de más de 1.000 veces en la especificidad y afinidad deciertos inhibidores hacia sus blancos moleculares; sin embargo, estos hechos fueron reconocidosposteriormente, es decir no fueron tomados en cuenta en el diseño.Para entender por qué la presencia de un halógeno, en la estructura de un hit o de un líder,puede incrementar su anclaje y con ello su efecto biológico, en este trabajo se estudia, en basea la densidad electrónica, las características del entorno proteico del enlace de halógeno,(EXent), considerando todas las interacciones moleculares que involucran al halógeno. De labase de datos Binding MOAD se seleccionaron 86 complejos formados por inhibidoresaromáticos halogenados en entornos proteicos. Para el cálculo QM-QTAIM, se tomaronmodelos reducidos, utilizando el funcional M06-2x y el conjunto de bases DGDZVP, empleandoGaussian16 y Multiwfn. Los grafos moleculares –red de caminos de enlace– y otros parámetrostopológicos (ρb, ∇2ρb, λ1 , λ2 y λ3) y sus relaciones λ1 y λ2 / λ3) se utilizaron para el análisis de ladistribución electrónica del entorno. En los casos analizados, los valores de ρ en el BCP (ρb) dela interacción muestran que, en general, los EX son más fuertes que las interacciones de EH, sinembargo, un halógeno forma solo uno o como máximo dos EX en un complejo proteína-ligando,pero es capaz de formar varios EH débiles que juntos pueden hacer una gran contribución a lafuerza de anclaje del ligando. Los valores se compararon con los calculados “apagando” las IMsdel entorno. Más importante aún, las curvaturas λ1 y λ2 capturan la dependencia angular de losenlaces H alrededor del halógeno y la curvatura λ3 su dependencia lineal. De los parámetrostopológicos analizados se encuentra que la relación entre las curvaturas perpendicular y paralela,es la que mejor refleja la disposición estereoelectrónica en el EXent. Los resultados confirmantambién que el entorno del enlace X hace una gran contribución a la fuerza de anclaje delhalógeno, incluso mayor que el enlace X, en sí mismo.