Acciones de alopregnanolona sobre la fisiopatología ovárica, analisis a diferentes niveles de control neuro-endócrino

Abstract

Allopregnanolona (ALLO) es un neuroesteroide derivado de la progesterona; su acción en el SNC es bien conocida. ALLO modula la neurotransmisión GABA con efectos antidepresivos, ansiolíticos, anticonvulsivantes y anestésicos. Los niveles de ALLO fluctúan bajo estrés y durante el ciclo estral, menstrual, la gestación y la menopausia. El objetivo de este trabajo fue evaluar la acción de ALLO sobre la fisiopatología ovárica de la rata, desde el efecto global en el SNC a su acción a sobre las células de la granulosa. Diseñamos diferentes modelos experimentales para diferenciar cuatro niveles de acción. Luego de una curva dosis/respuesta, se seleccionó la dosis de 6 µM de ALLO, que fue capaz de alterar el eje hipotálamo-hipófiso-ovárico causando cambios morfo-fisiológicos significativos (atresia folicular aumentada, p<0.001; formación de quistes, p<0.001; apoptosis en cuerpos lúteos, p<0.001; e inhibición de la ovulación, p<0.001) mediante la interacción central con GABAAR. Esta dosis cambió la expresión total del receptor de progesterona a nivel ovárico (p<0.01). En el cultivo ex vivo del sistema GMS-PNO-ovario, se demostró el efecto periférico de ALLO sobre la esteroidogénesis ovárica incrementando la secreción de P4 (p<0.05) mediante la modulación de la inervación adrenérgica. La administración intra-bursa local de ALLO afectó la morfo-fisiología ovárica (aumento de atresia folicular, p<0.001 y diámetro de cuerpos lúteos, p<0.05), a través de GABAAR, pero no logró inhibir la ovulación. Finalmente, en el cultivo primario in vitro de células de la granulosa ovárica tratadas con ALLO, se observó una disminución significativa en el antígeno del PCNA (p<0.05). Esta es la primera evidencia de las acciones globales de ALLO sobre el control neuroendócrino de diferentes puntos del eje reproductivo, utilizando diferentes rutas de administración. ALLO es una molécula de gran versatilidad y con un gran potencial farmacológico en la fisiología reproductiva femenina.