Técnicas combinadas DM/QTAIM utilizadas para evaluar las interacciones ligando-receptor. Un estudio sobre 5 blancos moleculares con diferentes complejidades moleculares

Abstract

Introducción. Los métodos de docking más precisos requieren evaluar cambios conformacionales en el ligando y en el receptor. Existen muchos factores a considerar, pero los más relevantes son: ¿Cómo se mueven los átomos? El efecto del disolvente y del entorno biológico y también evaluar las diferentes interacciones moleculares que determinan la unión ligando-receptor (L-R). Este estudio enfatiza que QTAIM se basa en analizar las interacciones moleculares que estabilizan o desestabilizan los complejos L-R y que esta teoría proporciona un vínculo inteligible entre el experimento y la teoría. En este trabajo informamos un estudio comparativo de una técnica híbrida DM / QTAIM utilizada en cinco objetivos moleculares con diferentes grados de complejidad estructural.Los sistemas biológicos seleccionados son: acetilcolinesterasa (AChE), receptor D2 de dopamina (D2DR), beta secretasa (BACE1), dihidrofolato reductasa (DHFR) y esfingosina quinasa (SphK1).Resultados y discusión. Si el objetivo del estudio es solamente diferenciar entre compuestos fuertemente activos de compuestos débilmente activos o inactivos, entonces las simulaciones utilizando técnicas simples como estudios de docking o simulaciones de DM pueden ser suficientes para obtener esa información. Esto es válido para blancos moleculares simples en nuestro estudio AChE y D2DR. Es diferente el caso si estamos interesados en poder explicar los diferentes comportamientos de ligandos con afinidades similares o si es importante comprender en detalle las diferentes interacciones moleculares que están estabilizando o desestabilizando la formación del complejo L-R. Nuestros resultados muestran que en este caso, es necesario incluir cálculos mecánicos cuánticos, por ejemplo, métodos híbridos, simulaciones MD / cálculos QTAIM. Incluso en el caso del sistema molecular más complejo aquí estudiado (SphK1), fue necesario extender las simulaciones de DM y hacer clusterizaciones además de los cálculos cuánticos para poder obtener correlación entre los cálculos y los datos experimentales. Nuestros resultados demuestran que los cálculos QTAIM son muy útiles y sus principales contribuciones son a) que es posible obtener información precisa sobre la fuerza de las interacciones moleculares que estabilizan los distintos complejos L-R, b) se obtienen mejores correlaciones con los datos experimentales y c) es posible determinar qué partes del ligando se deben modificadas para aumentar la afinidad con la diana molecular. Esta información es esencial para el diseño de nuevas moléculas.