Citotoxicidad de la ß-lapachona: una o-naftoquinona con posibles usos terapéuticos

Abstract

La ß-lapachona (ß-lap) es una o-naftoquinona extraída de la madera del lapacho. Las observaciones iniciales mostraron su acción inhibidora del crecimiento del sarcoma de Yoshida y del carcinosarcoma de Walker 256. La ß-lap genera productos reactivos del oxígeno (ROS: anión superóxido, radical hidroxilo y peróxido de hidrógeno) a los que inicialmente se atribuyó su citotoxicidad. ß-Lap resultó un potente inhibidor de la síntesis de ADN en T. cruzi, de la topoisomerasas I y II y de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) de diferentes orígenes, enzimas responsables de la conservación del ADN. Se investigó la citotoxicidad de ß-lap en células de cáncer epidermoide de laringe, melanoma, cáncer de ovario, de mama, de próstata, de pulmón, adenocarcinoma de colon y leucemia, aportando un mejor conocimiento de los mecanismos moleculares involucrados en la acción de ß-lap y su relación con los procesos de apoptosis y de necrosis. Se comprobó la activación de la calpaina, proteasa cuya actividad depende de tioles, seguida por la activación de quinasas (c-JUN NH2 -quinasa terminal), caspasas y nucleasas, enzimas que degradan al ADN y a las proteínas celulares. Una reacción importante para la actividad de la ß-lap es su reducción, especialmente por la diaforasa y la NAD(P)H-quinona reductasa, que inician la producción de ROS. La acción de ß-lap sobre células tumorales resultaría de la inhibición directa de enzimas como las topoisomerasas, PARP y el factor TNF, sumada a la acción de radicales libres. Los efectos citostáticos de ß-lap han abierto interesantes perspectivas para la quimioterapia del cáncer.ß-lapachone (ß-lap) is a lipophilic o-naphthoquinone isolated from the bark of the lapacho tree. Initial observations proved its capability for inhibiting growth of Yoshida tumor and Walker 256 carcinosarcoma. ß-Lap redox-cycling in the presence of reductants and oxygen yields “reactive oxygen species” (ROS: O2 —, OH and H2 O2) which cytotoxicity led to assume its role in ß-lap activity in cells. ß-Lap inhibited DNA synthesis in Trypanosoma cruzi as well as topoisomerases I and II, poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) in different cells. These enzymes are essential for maintaining DNA structure. ß-Lap inhibited growth of a large variety of tumor cells including epidermoid laringeal cancer, prostate, colon, ovary and breast cancer and also different types of leukemia cells. Advances in knowledge of apoptosis (“programmed cell death”) and necrosis provided useful information for understanding the mechanism of ß-lap cytotoxicity. Thiol-dependent proteases (Calpaine), kinases (e.g. c-JUN NH2-terminal kinase), caspases and nucleases are involved in ß-lap cytotoxicity. These enzymes activity, as well as ROS production by ß-lap redoxcycling, would be essential for ß-lap cytotoxicity. Diaphorase and NAD(P)H-quinone reductase, which catalyse ßlap redox-cycling and ROS production, seem to play an essential role in ß-lap activity. On these grounds, clinical applications of ß-lap have been suggested.