Modificaciones epigéneticas en enfermedad de Alzheimer

Abstract

Los mecanismos epigenéticos son responsables de regular la expresión génica sin alterar la secuencia nucleotídica del ADN y se pueden ser modulados por factores ambientales. Existen varios mecanismos epigenéticos, entre ellos la metilación del ADN que ha sido ampliamente estudiada en enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer (EA). Consiste en la adición de un grupo metilo en el carbono 5 de las citosinas formando la 5-metilcitosina (5mC), proceso catalizado por las ADN metiltransferasas (DNMTs). La 5mC se localiza principalmente en las regiones del genoma en las que existe una gran concentración de dinucleótidos citosina y guanina (CpG) y constituye un mecanismo de represión génica. En cerebros post-mortem de pacientes con EA se han observado alteraciones en los patrones de metilación que modifican la expresión de genes relacionados con diversos aspectos de la enfermedad. En 2009, se identificó la 5-hidroximetilcitosina (5hmC), que se forma por oxidación de la 5mC catalizada por las enzimas de translocación diez-once (TET1-3). La 5hmC ha demostrado ser una marca epigenética estable asociada a un incremento de la expresión génica y es particularmente abundante en el sistema nervioso central (SNC). Varios estudios apuntan a que la 5hmC cumpliría un rol importante en la EA. Los factores ambientales también contribuyen a la susceptibilidad y progresión de la EA. Una dieta saludable, la actividad física, la estimulación cognitiva y la interacción social, son algunos de los factores ambientales que se asocian a una mayor reserva cognitiva y a una disminución del riesgo de desarrollar la enfermedad. En contraste, el estrés crónico, la depresión, el aislamiento social, un nivel educativo bajo y los trastornos del sueño se han relacionado con un mayor riesgo de padecer EA. En modelos animales de EA, se ha reportado que la exposición a un ambiente con una mayor estimulación física y social (denominado ambiente enriquecido) mejora el desempeño en tareas que evalúan aprendizaje y memoria, aún sin disminuir la carga neuropatológica. Además, se ha reportado que tanto el ambiente enriquecido como el ejercicio físico modulan los patrones de metilación (5mC) e hidroximetilación (5hmC) en hipocampo. En resumen, los datos presentados ponen de manifiesto que las modificaciones epigenéticas 5mC/5hmC ejercen una influencia en el desarrollo de la EA y que las mismas pueden ser moduladas por factores ambientales, constituyendo posibles nuevos targets terapéuticos de intervenciones farmacológicas y no farmacológicas.