Estudio de los mecanismos neurobiológicos involucrados en la separación y compleción de memorias en la corteza perirrinal y el hipocampo

Abstract

La memoria no sólo implica recordar a lo largo del tiempo sino también mantener los recuerdos diferenciados y no confundirlos. Se cree que la capacidad de separar experiencias similares en recuerdos distintos se basa en la separación de patrones, un proceso computacional mediante el cual se amplifican pequeñas diferencias en la entrada de información. Sin embargo, dado que nuestro entorno cambia constantemente, también es crucial para la memoria episódica recordar nuestras experiencias anteriores a pesar de los cambios ambientales. Los modelos computacionales sugieren la existencia de un proceso complementario de compleción de patrones mediante el cual redes neuronales podrían recuperar memorias completas a partir de señales parciales o degradadas. Se cree que la región CA3 del hipocampo podría mediar este mecanismomediante la mejora plástica de las conexiones colaterales recurrentes de las neuronas CA3 que estaban activas durante el aprendizaje. Por otro lado, la separación de patrones se ha investigado en el giro dentado del hipocampo (GD), pero se sabe muy poco sobre este proceso en otras regiones del cerebro como la corteza perirhinal (Prh). En primer lugar, investigamos el papel de proteínas relacionadas con la plasticidad en la Prh y GD para la separación de patrones de las memorias de reconocimiento de objetos no espaciales.Encontramos que el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es necesario para el almacenamiento en forma diferenciada de representaciones de objetos similares, pero no cuando estas representaciones son distintas. Además, el mecanismo está mediado por la proteína asociada al citoesqueleto regulada por la actividad (Arc). Finalmente, usando tanto una tarea dependiente del hipocampo como una dependiente de la Prh y manipulando la carga de similitud entre estímulos durante la codificación de la información, encontramos que los rNMDAs son efectores para las acciones plásticas del BDNF en la consolidación de memorias de objetos similares y deposiciones en el espacio en la Prh y DG respectivamente. Encontramos un rol de BDNF y Arc en la consolidación, en forma independiente del intervalo de retención de la memoria (la misma demanda de persistencia de memoria estaba presente en todas las condiciones). La interacción entre rNMDAs, BDNF y Arc parece ser necesaria para una discriminación exitosa en una forma independiente de la categoría del estímulo, argumentando a favor de mecanismos de plasticidad molecular conservados en todas las regiones a pesar de sus diferencias anatómicas. Proporcionamos evidencia novedosa con respecto a las proteínas 4 involucradas en la desambiguación de recuerdos de objetos fuera y dentro del GD y sugerimos que, a pesar de las diferencias anatómicas, mecanismos similares subyacen a la separación de patrones en el GD y la Prh que dependen exclusivamente de la similitud de los estímulos. Luego, decidimos estudiar la compleja interacción entre la separación de patrones y la compleción de patrones mediante tareas de comportamiento adecuadas. Con este fin, manipulamos la cantidad de señales disponibles durante la recuperación (fase de prueba) en una tarea de reconocimiento espontáneo de objetos para investigar la función de los receptores NMDA en CA3 (rNMDAs). Mostramos que la intervención farmacológica de los receptores CA3 rNMDAs del hipocampo altera de manera bidireccional la recuperación de la memoria espacial solo cuando las señales se degradan.Manipulaciones similares en el giro dentado no tienen ningún efecto sobre la compleción de patrones, pero sí sobre la separación. Estos hallazgos sugieren que los rNMDAs en CA3 son necesarios para la recuperación de memorias espaciales cuando se reduce la cantidad de información ambiental, y que los cambios plásticos en el giro dentado y CA3 son importantes para definir si la separación o la compleción de patrones se producen cuando se exponen a un contexto modificado.

Successful memory involves not only remembering over time but also keeping memories distinct. The ability to separate similar experiences into distinct memories is thought to rely on pattern separation, a computational process by which small differences in inputs are amplified. However, because our environment is permanently evolving, it is also crucial for episodic memory to remember our previous experiences despite environmental changes. Computational models have suggested the existence of a complementary pattern completion process by which networks could retrieve entire memories from partial or degraded cues. The CA3 region of the hippocampus was proposed to mediate this computation by the plastic enhancement of the recurrent collateral connections of CA3 neurons that were active during learning. On the other hand, pattern separation has been investigated in the dentate gyrus of the hippocampus (DG), but little is known about this process in other brain regions like the perirhinal cortex (Prh). First, we investigated the role of plasticity related proteins in the Prh and DG for pattern separation of non-spatial object recognition memories. We found that perirhinal Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is required for separable storage of overlapping, but not distinct, object representations, which is identical to its role in the DG for spatial representations. Also, Activity-regulated cytoskeletal-associated protein (Arc) is required for this disambiguation of object memories, as measured by infusion of antisense oligonucleotides. This is the first time Arc has been implicated in the discrimination of objects with overlapping features. Finally, using both a hippocampal-dependent and a PRH-dependent task and manipulating the load of similarity between stimuli during information encoding, we found that rNMDAs are effectors for the plastic actions of BDNF on consolidation of both overlapping object and spatial memories in the Prh and DG respectively. Although molecular mechanisms for object memory have been shown previously in Prh, these have been dependent on delay, suggesting a role specifically in memory duration. BDNF and Arc involvement were independent of delay — the same demand for memory persistence was present in all conditions — but only when discrimination of similar objects was required were these mechanisms recruited and necessary. We show that BDNF and Arc participate in the 6 same pathway during consolidation of overlapping object memories.The interaction between rNMDAs and BDNF seems to be necessary for a successful discrimination in a domain-independent fashion, arguing in favor of conserved molecular plasticity mechanisms across regions despite their anatomical differences. We provide novel evidence regarding the proteins involved in the disambiguation of object memories outside the DG and suggest that, despite the anatomical differences, similar mechanisms underlie pattern separation in the DG and Prh that are engaged depending exclusively on the similarity of the stimuli.Then, we decided to study the complex interplay between pattern separation and pattern completion processes by assessing the behavioral use of pattern separated or pattern completed representations. For this purpose, we manipulated the amount of cues available during retrieval (test phase) in a spontaneous object recognition task to investigate the function of CA3 NMDA-receptors (rNMDAs) for pattern completion in male rats. We show that pharmacological intervention of hippocampal CA3 rNMDAs receptors affects in a bidirectional manner retrieval of the spatial memory but only when cues are degraded, while similar manipulations in the dentate gyrus have no effect over behavioral pattern completion but they do over behavioral pattern separation. These findings suggest that rNMDAs in CA3 are necessary for the retrieval of spatial memories when the amount of environmental information is reduced, and that plastic changes in the dentate gyrus and CA3 are important to define if behavioral pattern separation or pattern completion occurs when exposed to a modified context.