Receptor nicotínico: desde el mecanismo molecular de funcionamiento a la generación de organismos modelos para el estudio de patologías

Abstract

El receptor nicotínico (AChR) es un canal iónico activado por el neurotransmisor acetilcolina que interviene en una gran variedad de funciones fisiológicas y en desórdenes neurológicos. El AChR muscular inicia la contracción muscular y el a7 interviene en cognición, memoria y atención. Para conocer el mecanismo molecular de activación del AChR y su modulación por fármacos combinamos mutagénesis, construcción de quimeras y expresión en células con registros electrofisiológicos de patch-clamp. Con este enfoque experimental identificamos regiones del receptor que son esenciales para acoplar la unión del neurotransmisor a la apertura del poro iónico. La precisión de este mecanismo de activación es fundamental para asegurar el funcionamiento celular apropiado, y demostramos que cambios en la cinética de activación del AChR muscular desencadenan síndromes miasténicos congénitos (SMCs). Además, identificamos mecanismos y sitios de unión de fármacos potenciadores de a7 que emergen como nuevas herramientas terapéuticas para ciertos desórdenes neurológicos. Los AChRs están conservados en nematodos, donde son blancos de fármacos antihelmínticos. Desciframos la composición del AChR muscular del organismo modelo Caenorhabditis elegans, y generamos cepas transgénicas conteniendo AChR mutados que imitan los encontrados en pacientes con SMCs. Dado que los cambios funcionales en C. elegans son semejantes a los de los pacientes, postulamos que C. elegans es un modelo válido para el estudio de estas enfermedades musculares