Bases funcionales y farmacológicas de receptores Cys-loop aniónicos de Caenorhabditis elegans. Búsqueda de nuevos fármacos antihelmínticos

Abstract

Caenorhabditis elegans es un modelo de interés en la industria farmacéutica para realizar ensayos in vivo rápidos y económicos, y en particular para la aplicación de métodos y tecnologías de alto rendimiento en ensayos de detección de compuestos con actividad biológica. C. elegans es, además, un modelo de nematodo parasítico, dado que presenta características morfológicas y bioquímicas propias del filo Nematoda. Posee una organización del sistema nervioso semejante a la de especies parasíticas, y es sensible a la mayoría de las drogas utilizadas en la quimioterapia antihelmíntica. Asimismo, los receptores Cys-loop de nematodos tienen importancia clínica por ser blancos de diversos fármacos antihelmínticos. Los canales iónicos activados por ligandos son proteínas integrales de membrana que acoplan la unión de un neurotransmisor específico a la apertura de un canal iónico, lo que permite el pasaje de iones de un lado a otro de la membrana. Dentro de esta clase de receptores se incluye la superfamilia de receptores Cys-loop integrada por los receptores nicotínicos de acetilcolina (AChRs) y el receptor de 5-hidroxitriptamina tipo 3 (5-HT3), los cuales en vertebrados son exclusivamente permeable a cationes (excitatorios), y por los receptores de ácido g-aminobutírico tipos A (GABAA) y receptores de glicina, los cuales son permeables a aniones (inhibitorios). Estudiamos el receptor MOD-1 de la familia de receptores Cys-loop presente en nematodos. Este receptor es activado por serotonina y es permeable a cloruro, a diferencia del receptor 5-HT3 de mamífero, el cual es permeable a sodio (Ranganathan et al., 2000). MOD-1 es similar a los canales de GABA y de glicina de mamíferos en el sitio de unión de agonistas. Poco se sabe acerca de su función molecular en C. elegans y especies parasíticas. Por sus características especiales y su ausencia en humanos podría actuar como un nuevo blanco antihelmíntico. Nos enfocamos en descifrar aspectos farmacológicos y de relación estructura-función de MOD-1, así como sus diferencias con otros receptores Cys-loop de mamíferos. Desciframos las propiedades farmacológicas de MOD-1 y buscamos moduladores novedosos con potencial actividad antihelmíntica mediante la realización de registros de electrofisiología en células de mamíferos que expresan de forma heteróloga MOD-1, como también ensayos de comportamiento en cepas salvajes y mutantes de MOD-1, donde medimos la actividad locomotora en los gusanos. La elucidación de la farmacología molecular de MOD-1 mejora nuestro conocimiento de la función y la selectividad farmacológica de los receptores Cys-loop y contribuye a determinar su potencial como un nuevo blanco para la terapia antihelmíntica