Aporfinoides con potencial aplicación en la terapia de la Enfermedad de Alzheimer

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) en un desorden neurodegenerativo que afecta a casi 50 millones de personas en todo el mundo convirtiéndola en un serio problema médico y social. Debido a que la etiología de la enfermedad todavía no ha sido completamente elucidada, el tratamiento de la misma presenta muchas dificultades. En la actualidad, la principal terapia se basa en el uso de inhibidores de las enzimas acetil- (ACE) y butiril-colinesterasa (BuCE) cuya función es aumentar los niveles cerebrales del neurotransmisor acetilcolina, mejorando así la transmisión nerviosa y disminuyendo los síntomas cognitivos y conductuales.1,2 Los alcaloides son metabolitos secundarios abundantes y ampliamente distribuidos en el reino vegetal. En particular, los aporfinoides incluyen aquellos alcaloides con esqueletos de aporfina y los relacionados biogenéticamente con ellos.3 Se ha determinado que varios de estos compuestos poseen actividad antiACE, pero poco se sabe de la selectividad respecto a BuCE y de su modo de inhibición. En este trabajo se realizó la evaluación in vitro de un grupo de trece alcaloides aporfinoides de origen natural como inhibidores de ACE y BuCE. Además, mediante modelado molecular se establecieron las interacciones principales entre los compuestos más activos y los sitios activos de las enzimas. Galantamina se utilizó como inhibidor de referencia. De los alcaloides evaluados, liriodenina (1) resulto ser uno de los inhibidores duales más potentes con valores de IC50 menores a 3 μM para ambas enzimas. El clorhidrato de laurotetatina (2) resulto ser el inhibidor más selectivo para ACE sobre BuCE, mientras que, por el contrario, pachiconfina (3) interaccionó de mejor forma con el sitio activo de BuCE. La diferencia de selectividad de estos compuestos puede explicarse mediante las interacciones observadas en el análisis QTAIM.