a-Amino fosfonatos: síntesis y evaluación como inhibidores potentes de butirilcolinesterasa

Abstract

Los compuestos organofosforados, en particular los -aminofosfonatos,1 representan intermediarios sintéticos de gran interés debido a que tienen una gran aplicación en diferentes campos de la síntesis orgánica, de los materiales, agroquímicos y productos farmacéuticos. Los inhibidores de las enzimas acetil- (ACE) y butirilcolinesterasa (BuCE) encuentran aplicación como pesticidas y en el tratamiento de diversas enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, glaucoma, entre otras. Dentro de los inhibidores conocidos, se sabe que los compuestos organofosforados (OFs) causan inhibición irreversible de las colinesterasas2 al fosforilar el grupo hidroxilo de los residuos de serina en el sitio activo de estas enzimas.Con el objetivo de profundizar el conocimiento de las interacciones entre los OFs y las enzimas ACE y BuCE, una serie de a-aminofosfonatos fueron evaluados in vitro como inhibidores de colinesterasas mediante el método de Ellman. Ninguno de los compuestos evaluados resultó ser activo frente a ACE a las concentraciones testeadas, sin embargo, la mayoría demostraron ser inhibidores potentes de la enzima BuCE.Los diversos a-aminofosfonatos fueron preparados a partir del acoplamiento cruzado deshidrogenativo entre N-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas y dialquilfosfitos en ausencia de metales y bajo condiciones suaves de reacción.Los a-aminofosfonatos derivados del dibutilfosfito y con grupos funcionales donores de electrones, resultaron ser los más activos de toda la serie estudiada, dando valores de IC50 menores 0,04 micromolar.