Resultados bioquímicos, histológicos y conductuales del silenciamiento de Fyn en un modelo murino de disquinesias y Enfermedad de Parkinson: Efecto del tratamiento con un microRNA contra Fyn administrado en ratones hemiparkinsonianos antes o después de un primer desafío con levodopa
; Damianich, Ana ; Bernardi, Maria Alejandra ; Eidelman, Tomas ; Sanz Blasco, Sara Isabel ; Gershanik, Oscar Samuel ; Avale, Maria Elena ; Ferrario, Juan Esteban Otros responsables
Fecha
Publicador:
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
Fecha de depósito:
1/03/2023
Fecha de creación:
12/07/2021
Clasificación temática
Palabras clave
Resumen
Las disquinesias inducidas por levodopa (LIDs) son un efecto secundario incapacitante del tratamiento en la enfermedad de Parkinson (EP). Al día de hoy, las LIDs carecen de un tratamiento farmacológico efectivo, excepto por el uso de inhibidores del receptor NMDA (NMDA-R), que tienen una eficacia limitada y pueden desencadenar efectos secundarios adversos. La tirosín quinasa FYN es un regulador clave de la función del NMDA-R y un blanco terapéutico potencial para el control de las LIDs. Los datos que aquí se presentan se utilizaron para demostrar que el tratamiento con un ARN de interferencia es efectivo para reducir la cantidad de ARNm de FYN en el cerebro adulto y prevenir las LIDs en un modelo de EP en ratón, estableciendo las bases para futuras intervenciones biomédicas para el tratamiento de las LID en la EP.
Métodos
La metodología empleada para la obtención de los datos se describe en detalle en el artículo: Bordone MP, Damianich A, Bernardi MA, Eidelman T, Sanz-Blasco S, Gershanik OS, Avale ME, Ferrario JE. Fyn knockdown prevents levodopa-induced dyskinesia in a mouse model of Parkinson's disease. eNeuro. 2021 Jun 7;8(4):ENEURO.0559-20.2021. doi: 10.1523/ENEURO.0559-20.2021. Epub ahead of print. PMID: 34099487; PMCID: PMC8281260.
Información Técnica
Grupos experimentales: LV miRNA Fyn (PRE): animales lesionados con 6-OHDA en el haz nigroestriatal tratados con el LV miRNA-Fyn antes de un primer desafío con levodopa. LV miRNA Fyn (Post): animales lesionados con 6-OHDA en el haz nigroestriatal tratados con el LV miRNA-Fyn después de un primer desafío con levodopa. LV control (LV FUG PRE): animales lesionados con 6-OHDA en el haz nigroestriatal tratados con el LV Control antes de un primer desafío con levodopa. LV control (LV FUG POST): animales lesionados con 6-OHDA en el haz nigroestriatal tratados con el LV Control después de un primer desafío con levodopa. no-LV: animales lesionados con 6-OHDA en el haz nigroestriatal sin tratar con partículas lentivirales.
Información de Series
AIMs: movimientos involuntarios anormales inducidos por la administración de levodopa en animales hemiparkinsonianos. Se registraron en dos intervalos, un primer intervalo de 15 días de tratamiento diario con levodopa (D1, D3, D5, D8, D15) que corresponde a las columnas AIMs(D1)1, AIMs(D3)1, AIMs(D5)1, AIMs(D8)1 y AIMs(D15)1. Y un segundo intervalo de 11 de tratamiento (D1, D3, D5, D8, D11) que corresponde a las columnas AIMs(D1)2, AIMs(D3)2, AIMs(D5)2, AIMs(D8)2 y AIMs(D11)2. Además, se calculo la suma de AIMs del primer o segundo intervalo, (AIMs total)1 o (AIMs total)2, respectivamente y la suma de las AIMs durante las primeras 3 o las últimas 3 sesiones: AIMs (1, 3 y 5)1; AIMs (8, 12y 15)1, AIMS (8, 11 y 15)2. Se informa también el % de caida en los AIMs ocurrido entre el segundo y el primer intervalo ya sea teniendo en cuenta las AIMs totales (% caida total) o las AIMs de las últimas 3 sesiones de cada intervalo (% caida últimos 3). El cociente entre las AIMs de las últimas 3 sesiones de cada intervalo también se informa como "2do/1er (3 ultimos)".
Información Técnica
Se registraron los niveles proteicos de TH, FosB, pNR2B y NR2B en estriados (St) lesionados (izquierdo, izq) y no lesionados (derecho, der) por western blot normalizados a los niveles de actina. Las columnas correspondientes son: "TH St der", "TH St izq", "FosB St der", "FosB St izq", "pNR2B/NR2B/Actina St der" y "pNR2B/NR2B/Actina St izq". Además, se calcularon los cocientes entre los lados lesionados (I) y no lesionados (D): "Fos St I/D", "pNR2B/NR2B I/D" y "pNR2B/NR2B/Actina I/D". Para el grado de fosforilación de NR2B se presentan también los datos sin normalizar a actina correspondientes a las columnas: "pNR2B/NR2B St der" y "pNR2B/NR2B St izq"
Información Técnica
Por inmunohistoquímica se calculo el grado de lesión dopaminérgica cuantificando el número de neuronas tirosina hidroxilasa positivas (TH+) en la Sustancia nigra pars compacta (SN). Las columnas "TH SN promTot", "TH SN prom 4-8" refieren a la suman de todas las neuronas TH+ o al promedio de los niveles en los que la SN adquiere su mayor extension, respectivamente.
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Resultados bioquímicos, histológicos y conductuales del silenciamiento de Fyn en un modelo murino de disquinesias y Enfermedad de Parkinson: efecto del tratamiento con un microRNA contra Fyn (LV miRNA Fyn) administrado en ratones hemiparkinsonianos antes (PRE) o después (POST) de un primer desafío con levodopa
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