Potencial terapéutico de flavanonas preniladas aisladas de Dalea elegans en el tratamiento de la gota

Abstract

La patología de La Gota se caracteriza por la deposición de cristales de urato en articulaciones ocasionando inflamación crónica y dolor agudo, como consecuencia de una síntesis exacerbada de ácido úrico (AU). Asimismo, se ha informado que la hiperuricemia y la Gota constituyen factores de riesgo en el desarrollo de enfermedades renales crónicas y enfermedades cardiovasculares. La síntesis de AU, se encuentra catalizada por la enzima Xantina oxidasa (XO).El tratamiento existente basado en análogos de purina como inhibidores de XO, presenta numerosos efectos adversos, tal es el caso del Alopurinol (AL) que produce hepatitis, nefropatía, hipersensibilidad y erupción cutánea.Es por lo expuesto que es necesario continuar con la búsqueda de nuevos compuestos no análogos de purina, con potencial para el tratamiento de dicha patología, siendo presentados como posibles candidatos, los compuestos del tipo flavonoides.En nuestro grupo de investigación, es llevada a cabo la búsqueda de productos naturales (PN) como moduladores de proteínas relacionadas a patologías.En este trabajo, con el objetivo de posicionar compuestos naturales como alternativa para el tratamiento de La Gota, presentamos la actividad inhibidora in vitro de XO, de dos flavanonas preniladas: (2S)-5,7,2?,4?-tetrahidroxi-5?-(1???,1???- dimetilalil)-8-prenilflavanona (8PP) and (2S)-5,7-dihidroxi-8-prenilflavanona (Glabranina) aisladas de raíces y partes aéreas, respectivamente, de la especie vegetal autóctona de Córdoba Dalea elegans ex Hook & Arn. Para ello fue preparada una mezcla de reacción conteniendo XO (0,04 U/mL), xantina (150 µM) y el compuesto a ensayar o el control positivo disuelto en DMSO.Luego de una incubación a 25ºC, se midió espectrofotométricamente la formación de AU a 290nm. En adición, se estudió la interacción XO-PN a través de estudios de Docking Molecular, empleando el software MOE® y el cristal 3NVY de XO. La actividad de 8PP (CI50 0,26±0,07µM), fue similar a la observada para el inhibidor de referencia AL (CI50 0,247± 0,004 µM), mientras que Glabranina (CI50 3,9±0,8 µM) fue menos activa. Adicionalmente, con el objetivo de ver requerimientos estructurales para la actividad, incorporamos al estudio a 5,7-dihidroxiflavanona (Pinocembrina), resultando tener la actividad más baja (CI50 12,0± 0,7 µM) (ANOVA de una vía y Test Bonferroni, p< 0,0001).De esta manera, observamos a partir de estos resultados y otros obtenidos con anterioridad (flavanonas preniladas de Dalea boliviana), que la sustitución en el anillo B, es determinante para la actividad, siendo el patrón de sustitución que conlleva a una mayor potencialidad inhibidora en esta serie el 2?,4?-dihidroxy-5?-(1???,1???- dimetilalil). En cuanto a los estudios de Docking molecular, observamos importantes interacciones entre los sustituyentes del anillo B de 8PP y residuos de XO, involucrados en la catálisis enzimática, lo cual está en concordancia con lo observado in vitro.