Efecto de la sobreexpresión del miR-378a-3p en xenotransplantes derivados de células tumorales mamarias MDA-MB-231

Abstract

El cáncer de mama (BrCa) es el cáncer con mayor incidencia y mortalidad en mujeres en el mundo.Los miARNs son ARNs no codificantes de 21-25 nucleótidos cuya expresión aberrante está asociada a diversas patologías. Dado que un único miARN tiene la potencialidad de regular miles de mARN y así vías de señalización biológica completas, constituyen prometedores blancos terapéuticos para el tratamiento enfermedades heterogéneas como el cáncer. Previamente, identificamos al miR-378a-3p como un miARN modulado por la oncoproteína CtBP1 en un modelo de BrCa. Además, encontramos que el miR-378a-3p modula la proliferación, adhesión y migración de células tumorales mamarias. El objetivo de este trabajo fue investigar el rol del miR-378a-3p en el crecimiento y progresión de xenotransplantes mamarios y su impacto en pacientes con BrCa.Para investigar el rol del miR-378a-3p in vivo, generamos xenotransplantes en ratones NOD Scid Gamma (NSG) por inoculación por vía s.c. de células tumorales de mama MDA-MB-231 con sobreexpresión estable de este miARN (MDA-MB-231 pSM30-378a-3p) o células control (MDA-MB-231 pSM30). Encontramos que los xenotransplantes con sobreexpresión del miR-378a-3p presentaron mayor crecimiento tumoral con respecto a los tumores control (MDA-MB-231 pSM30). Para evaluar los mecanismos moleculares por los cuales el miR-378a-3p modula el crecimiento y/o progresión tumoral evaluamos la expresión de algunos genes involucrados en proliferación celular (ciclina D1), angiogénesis (VEGFA) y un fenotipo mesenquimal (Vimentina).Para evaluar el impacto del miR-378a-3p en pacientes con BrCa, analizamos el efecto del miR-378a-3p utilizando herramientas bioinformáticas basadas en las bases de datos públicas. Mediante la herramienta GEO 2R analizamos la expresión del miR-378a-3p en tejido tumoral primario de pacientes con BrCa (N=45) con respecto al tejido adyacente (N=16). Encontramos que la expresión del miR-378a-3p se encuentra significativamente aumentada en el tejido tumoral con respecto al tejido adyacente (FDR= 1,05x10-07). Además, la expresión del miR-378a-3p correlaciona con una disminución en la supervivencia libre de metástasis y de recaída en pacientes con BrCa de acuerdo a un análisis con la herramienta bioinformática PROGmiRV2.Identificar los miARNs asociados al crecimiento y progresión del BrCa permitirá en el futuro desarrollar terapias dirigidas con baja toxicidad contra esta enfermedad.