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dc.contributor
Fernandez, Natalia Cristina  
dc.contributor.author
Echeverría, Emiliana Beatriz  
dc.date.available
2019-09-12T19:28:32Z  
dc.date.issued
2018-03-28  
dc.identifier.citation
Echeverría, Emiliana Beatriz; Fernandez, Natalia Cristina; Diseño racional de inhibidores de la actividad RGS de GRK2; 28-3-2018  
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/83445  
dc.description.abstract
La sobreexpresión de GRK2 está asociada al desarrollo de numerosas patologías con una demanda terapéutica insatisfecha. Evidencias demuestran que su dominio homólogo a RGS media la desensibilización de GPCRs independientemente de su fosforilación. Como el potencial de GRK2 como blanco terapéutico podría residir en su actividad RGS, realizamos un screening virtual de la biblioteca de Enamine, centrando un docking en su dominio RH. De trece compuestos (C1-C13) con buenas energías de unión in silico, cuatro presentaron actividad in vitro. C2, C3, C4 y C5 potenciaron la respuesta de AMPc del rH2, inhibieron la translocación a membrana de GRK2 inducida por la sobreexpresión del receptor, e inhibieron la coinmunoprecipitación entre GRK2 y Gαs. Como evaluación preliminar de propiedades ADMET, observamos que todos los compuestos presentaron una lipofilia adecuada, pero C3 y C5 se destacaron por no afectar la viabilidad celular. Tras descartar C5, por potenciar también la respuesta de calcio del rH1, C3 fue empleado como prototipo para diseñar análogos. De los seleccionados para su síntesis y evaluación biológica, uno inhibió la actividad RGS de GRK2 al potenciar la respuesta de AMPc del rH2. Estos inhibidores serán de utilidad para estudiar las funciones del RH de GRK2, y a futuro podrían sentar las bases para la terapia farmacológica de patologías debidas a una actividad exacerbada de GRK2.  
dc.format
application/pdf  
dc.language.iso
spa  
dc.rights
info:eu-repo/semantics/restrictedAccess  
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/  
dc.subject
Grk2  
dc.subject
Rgs  
dc.subject
Desensibilización  
dc.subject
Diseño De Fármacos Asistido por Pc  
dc.subject.classification
Farmacología y Farmacia  
dc.subject.classification
Medicina Básica  
dc.subject.classification
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD  
dc.title
Diseño racional de inhibidores de la actividad RGS de GRK2  
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis  
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion  
dc.type
info:ar-repo/semantics/tesis doctoral  
dc.date.updated
2019-09-10T16:19:51Z  
dc.description.fil
Fil: Echeverría, Emiliana Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Houssay. Instituto de Investigaciones Farmacológicas. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Instituto de Investigaciones Farmacológicas; Argentina  
dc.conicet.grado
Universitario de posgrado/doctorado  
dc.conicet.titulo
Doctor en Farmacia y Bioquímica  
dc.conicet.rol
Autor  
dc.conicet.rol
Director  
dc.conicet.otorgante
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica