Diseño racional de inhibidores de la actividad RGS de GRK2

Abstract

La sobreexpresión de GRK2 está asociada al desarrollo de numerosas patologías con una demanda terapéutica insatisfecha. Evidencias demuestran que su dominio homólogo a RGS media la desensibilización de GPCRs independientemente de su fosforilación. Como el potencial de GRK2 como blanco terapéutico podría residir en su actividad RGS, realizamos un screening virtual de la biblioteca de Enamine, centrando un docking en su dominio RH. De trece compuestos (C1-C13) con buenas energías de unión in silico, cuatro presentaron actividad in vitro. C2, C3, C4 y C5 potenciaron la respuesta de AMPc del rH2, inhibieron la translocación a membrana de GRK2 inducida por la sobreexpresión del receptor, e inhibieron la coinmunoprecipitación entre GRK2 y Gαs. Como evaluación preliminar de propiedades ADMET, observamos que todos los compuestos presentaron una lipofilia adecuada, pero C3 y C5 se destacaron por no afectar la viabilidad celular. Tras descartar C5, por potenciar también la respuesta de calcio del rH1, C3 fue empleado como prototipo para diseñar análogos. De los seleccionados para su síntesis y evaluación biológica, uno inhibió la actividad RGS de GRK2 al potenciar la respuesta de AMPc del rH2. Estos inhibidores serán de utilidad para estudiar las funciones del RH de GRK2, y a futuro podrían sentar las bases para la terapia farmacológica de patologías debidas a una actividad exacerbada de GRK2.