Modelado, diseño racional y desarrollo de compuestos de interés tecnológico y farmacológico

Abstract

Se emplean metodologías del Modelado Molecular a fin de seleccionar, en algunos casos, y diseñar, en otros, moléculas con potenciales aplicaciones previamente esperadas. En la primera parte, aprovechando las propiedades inusuales de derivados de bases de Tröger, se explorará su potencial como diferentes dispositivos moleculares, entre ellas su potencial aplicación como moléculas antena para celdas solares sensibilizadas por colorantes orgánicos (organic DSSCs). Dichas peculiaridades residen fundamentalmente en su forma molecular, quiral aún sin carbonos asimétricos, su geometría en forma de "V", considerable rigidez y principalmente sus propiedades de transporte selectivo de carga. En especial este último aspecto permite esperar una fotoquímica también inusual, como se verá en el Capítulo 3. A este fin se propone un conjunto de posibles sistema donor/aceptor, puenteado por bases de Tröger y se elegirán, aquellas que resulten más prometedoras y también más accesibles sintéticamente para su estudio interdisciplinario en colaboración con un grupo especializado en síntesis y el grupo del Codirector, que realizará los ensayos fotofísicos y fotoquímicos. En esta instancia, se busca un sistema "prueba de principios" de sistema Donor-puente Tröger ? Aceptor con un paradigma diferente al utilizado hasta ahora en DSSCs orgánicas, es decir el esquema Donor- puente conjugado p ? Aceptor. En este diseño el puente no sólo comunica electrónicamente los centros redox sino que podría ejercer un control sobre la separación de cargas inicial, su recombinación, su fotofísica e incluso participar como núcleo foto/electroactivo. Estudios preliminares en el grupo de investigación, permitieron demostrar que en ocasiones, este puente alifático puede actuar como un eficiente conector o "cable" entre los centros redox (sorprendentemente como lo haría un sistema p conjugado) y en otras como un aislante, o sea como un puente con un acoplamiento débil, típico de los puentes alifáticos.El modelado puede predecir o estimar a un nivel de detalle profundo estas propiedades en una gran variedad de díadas donor-puente-aceptor, pero su síntesis resulta dificultosa, involucrando un mecanismo con un número elevado de etapas, partiendo de anilinas sustituidas, un mecanismo que no fue descripto hasta el presente en forma detallada, paso a paso, más allá de propuestas incompletas e incluso contradictorias. Por lo tanto, además se estudiará empleando métodos de Química Cuántica de DFT en detalle el mecanismo de reacción que lleva a la síntesis de díadas simétricas y asimétricas (Capítulo 4). Esta descripción intenta facilitar el diseño de las mejores condiciones y estrategias de síntesis sobre bases racionales, es decir conociendo cada etapa elemental de todas la vías razonables posibles para su formación.En la segunda parte, se aplicarán métodos de modelado para comprender el mecanismo de inhibición de la proteína P-gp humana, una bomba de eflujo transmembrana del tipo ABC, que promueve la resistencia a múltiples drogas (MDR), un obstáculo fundamental que diluye la efectividad de tratamientos antitumorales, puesto que se sobreexpresa en la mayoría de los tipos de cánceres en algún estadío. Como alternativa a los inhibidores potentes pero altamente tóxicos, característica que no ha permitido su uso clínico, se partirá de compuestos aislados de plantas autóctonas y naturalizadas de la región central de Argentina. La descripción del mecanismo de inhibición a nivel molecular permitirá proponer diversas derivatizaciones a fin de aumentar la potencia de un producto obtenido de Melia azedarach y la búsqueda de compuestos por similaridad química para su estudio in sílico. Estos estudios se llevaron a cabo en colaboración interdisciplinaria con el grupo de la Prof. María Cecilia Carpinella de la Universidad Católica de Córdoba (UCC). Los compuestos más prometedores se adquirieron o sintetizaron y se logró obtener nuevos líderes, más efectivos que el producto natural primariamente estudiado.

Molecular Modelling methodologies are used in order to select, in some cases, and design, in others, molecules with potential applications previously targeted. In the first part, taking advantage of the unusual properties of Tröger base derivatives, its potential will be explored as different molecular devices, among them its potential application as antenna molecules for solar cells sensitized by organic dyes (organic DSSCs). These peculiarities arise from their molecular form, they being chiral even without asymmetric carbons, their "V"-shaped geometry, their considerable rigidity and, mainly, their unusual properties of selective charge transport. In particular, this last feature allows us to expect an unusual photochemistry, as it will be seen in Chapter 3. To this end, a set of possible donor / acceptor systems is proposed, bridged by Tröger bases and those that are most promising and more synthetically accessible will be chosen for an interdisciplinary study in collaboration with a group specialized in synthesis and the group headed by the Co-director, who will perform the photophysical and photochemical tests. Ultimately, a "proof of principles" system of the Donor-bridge Tröger-Acceptor system is sought with a paradigm different from the one used so far in organic DSSCs, that is to say the scheme Donor-conjugate bridge π - Acceptor. In this design, the bridge not only electronically communicates the redox centers but could also exert control over the initial charge separation, its recombination, its photophysics and even participate as a photo / electroactive nucleus. Preliminary studies in the research group, allowed to demonstrate that, sometimes, this aliphatic bridge can act as an efficient connector or "cable" between the redox centers (surprisingly as a conjugated π system would do) and in others as an insulator, that is to say as a bridge with a weak coupling, typical of aliphatic bridges. The modeling can predict or estimate at a deep level of detail these properties in a great variety of donor-bridge-acceptor dyads, but its synthesis is difficult, involving a mechanism with a many steps, starting from substituted anilines. This mechanism was not described to the present in a detailed way, step by step, beyond incomplete and even contradictory proposals. Therefore, it will also be studied using quantum chemistry DFT methods. It was uncovered in detail the reaction mechanism leading to the synthesis of symmetric and asymmetric dyads (Chapter 4). This description tries to facilitate the design of the best conditions and strategies of synthesis on rational bases, that is to say knowing each elementary stage of all the reasonable possible pathways to its formation. In the second part, modeling methods will be applied to understand the mechanism of inhibition of the human P-gp protein, a transmembrane efflux pump of the ABC type, which promotes the resistance to multiple drugs (MDR), a fundamental obstacle that dilutes the effectiveness of anti-tumor treatments, since it is expressed in most types of cancer at some stage. There are available potent but highly toxic inhibitors that rise enough side effects for not having allowed for its clinical use. As a convenient alternative to them, compounds isolated from native and naturalized plants from the central region of Argentina will be demonstrated to be a promising starting point. The description of the mechanism of inhibition at the molecular level will allow proposing various derivatizations in order to increase the potency of a product obtained from Melia azedarach and the search for compounds by chemical similarity for their in sílico study. These studies were carried out in an interdisciplinary collaboration with the group of Prof. María Cecilia Carpinella at the Universidad Católica de Córdoba (UCC). The most promising compounds were acquired or synthesized and new leaders were obtained, more effective than the starting product studied.