Consecuencias Metabólicas e Inmunológicas de la Inducción de la Actividad de HIF-1α en Linfocitos T CD4+ Infectados con VIH-1

Abstract

La activación inmune crónica y la inflamación son características de la infección por VIH-1 y una de las principales causas de eventos graves no relacionados con el SIDA en personas infectadas bajo tratamiento antirretroviral (TAR). En este trabajo de tesis, presentamos evidencias de que el ADN citosólico (ADNc) producido durante el ciclo de replicación del VIH-1 en células T CD4+ infectadas aumenta la actividad del Factor Inducible por Hipoxia 1 alfa (HIF-1α) que, a su vez, promueve la replicación viral. Además, demostramos que la inducción de HIF-1α promueve la liberación de vesículas extracelulares (VE) proinflamatorias. Estas VE fomentan la inflamación al inducir la secreción de interferón-γ por parte de linfocitos T CD4+ y de IL-6 e IL-1β por macrófagos a través de una vía dependiente de HIF-1α. Cabe resaltar que las VE obtenidas del plasma de individuos infectados con VIH-1 también inducen la actividad de HIF-1α e inflamación en macrófagos. En conclusión, este estudio demuestra que HIF-1α juega un papel crucial en la patogénesis del VIH-1 al promover la replicación viral y la liberación de VE que orquestan respuestas inflamatorias mediadas por linfocitos y macrófagos.

Chronic immune activation and inflammation are hallmarks of HIV-1 infection and a major cause of serious non-AIDS events in HIV-1-infected individuals on antiretroviral treatment (ART). Herein, we show that cytosolic double-stranded DNA (dsDNA) generated in infected CD4T cells during the HIV-1 replication cycle promotes the stabilization of the transcription factor hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α), which in turn, enhances viral replication. Furthermore, we show that induction of HIF-1α promotes the release of extracellular vesicles (EVs). These EVs foster inflammation by inducing the secretion of gamma interferon by bystander CD4+ T cells and secretion of interleukin 6 (IL-6) and IL-1β by bystander macrophages through an HIF-1α-dependent pathway. Remarkably, EVs obtained from plasma samples from HIV-1-infected individuals also induced HIF-1α activity and inflammation. Overall, this study demonstrates that HIF-1α plays a crucial role in HIV-1 pathogenesis by promoting viral replication and the release of EVs that orchestrate lymphocyteand macrophage mediated inflammatory responses.