Descifrando el rol fisiológico y la función molecular de receptores nicotínicos sensibles a betaina presentes en Caenorhabditis elegans

Abstract

Los nematodos parásitos han adquirido resistencia a un gran número de drogas antihelmínticas ocasionando problemas para la salud humana y animal. Es fundamental dilucidar el rol funcional de receptores con el fin de favorecer el desarrollo de nuevos fármacos. En los últimos años, ha ganado importancia en medicina veterinaria el antihelmíntico monepantel (MNP), que actúa sobre el receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR) ACR-23. Este receptor responde a betaina (BE), su agonista endógeno. Está presente en células musculares y neuronales de nematodos, pero no en vertebrados, por lo que constituye un interesante blanco molecular. En este trabajo utilizamos al nematodo de vida libre Caenorhabditis elegans como modelo de nematodo parásito y nos enfocamos en su gran diversidad de nAChRs como potenciales blancos antiparasitarios. Mediante ensayos de locomoción demostramos que la BE exógena incrementa en forma significativa la motilidad de nematodos salvajes. Este efecto no fue observado en ensayos realizados con nematodos mutantes que carecen del receptor ACR-23, indicando que el efecto es mediado por ACR-23. La exposición de nematodos salvajes a MNP generó un efecto opuesto al de BE, ya que redujo la motilidad en función de la concentración (EC50 50 µM). Además, MNP generó parálisis espástica en los nematodos e inhibió la eclosión de sus huevos, indicando una importante actividad antihelmíntica. Los ensayos de locomoción con nematodos mutantes nos permitieron concluir que el efecto paralizante de MNP estaría mediado por los nAChRs ACR23 y DEG-3/DES-2. Utilizando cultivos primarios de células musculares de C. elegans y realizando registros electrofisiológicos, describimos por primera vez las propiedades de los canales iónicos activados por BE y la modulación mediada por MNP. Nuestro estudio proporciona información sobre bases moleculares de acción antihelmíntica que allana el camino para el desarrollo de nuevos fármacos