Análisis integral de variantes genéticas identificadas en pacientes con hipoacusia hereditaria en Argentina

Abstract

La hipoacusia afecta a 1:500 niños recién nacidos. Es una enfermedad heterogénea y se han descrito más de 170 genes relacionados. Dada su complejidad, diseñamos un abordaje multi-target, para detectar las variantes genéticas y validar las causas de la patología mediante análisis *in-sílico* e *in-vivo*.Se analizaron 1250 pacientes mediante secuenciación de Sanger para detectar las mutaciones frecuentes en 2 genes y 30 pacientes mediante WES.Las variantes candidatas se analizaron con herramientas bioinformáticas, se clasificaron y curaron siguiendo las recomendaciones del Hearing Loss Expert Panel. Se realizó el análisis estructural y de estabilidad de proteínas mutadas demostrando la patogenicidad *in-silico* de las variantes nóveles. Confeccionamos un extenso estudio de correlación de bases de datos para inferir una relación ?mutación/probabilidad?. Además, comprobamos la pérdida de funcionalidad proteica con ensayos *in vivo* mediante rescate de fenotipo en pez cebra.El 38% de los pacientes fue genotipificado mediante WES, detectando 23 variantes (12 nóveles). Los distintos abordajes analíticos permitieron predecir y comprobar la patogenicidad de las variantes missense en las proteínas involucradas.La patogenicidad de una variante novel fue demostrada mediante la pérdida de función de la proteína mutada en pez cebra.Este estudio evidencia la eficacia de una estrategia integral para el diagnóstico genético involucrando estudios moleculares seguidos de su validación *in-sílico* e *in-vivo* para comprender mejor los mecanismos que subyacen a la hipoacusia hereditaria.