El receptor dopaminérgico D2: acciones endocrinas no clásicas

Abstract

El receptor dopaminérgico D2 (RD2) participa en un complejo repertorio de funciones adaptativas para mejorar el desempeño del individuo, su éxito reproductivo y supervivencia. Utilizando estrategias combinadas de ensayos farmacológicos, líneas celulares y ratones transgénicos, nuestro laboratorio demostró la participación del RD2 no sólo en el desarrollo de prolactinomas, sino en el eje del crecimiento, la ingesta y el metabolismo de glucosa. Determinamos que el desarrollo de prolactinomas por ausencia de RD2 correlaciona con un aumento de VEGF y una disminución de TGFβ1 y su receptor TGFβ tipo II, posicionando estos factores como posible terapia complementaria en prolactinomas resistentes a agonistas dopaminérgicos. En el eje de crecimiento, postulamos que la acción de RD2 facilita la liberación de GHRH, y la ausencia del receptor condiciona la población reducida de somatotropos, y produce enanismo. Respecto a la ingesta, los resultados indicaron que la ausencia de RD2 modula varios factores orexígenos y anorexígenos, revelando una mayor complejidad del sistema. Por último, demostramos que la dopamina a través del RD2 pancreático modula la liberación de insulina, esclareciendo en parte por qué el uso de antisicóticos conlleva a un desarrollo de diabetes tipo II. En conjunto nuestros resultados destacan la importancia de este receptor en acciones endocrinas no clásicas y su participación en forma integral en la fisiología del individuo.

Dopamine D2 receptors (D2R) participate in a complex system of adaptive functions to improve performance, reproductive success and survival of individuals.Using combined strategies with drug, cell lines and transgenic mice, our laboratory demonstrated that D2R take part, not only in the development of prolactinomas, but also in the regulation of the growth axis, food intake and glucose metabolism. It was determined that the development of prolactinomas due to the lack of D2R correlates with increased VEGF and decreased TGF β1 and TGF type II receptor, positioning these factors as potential targets in complementary therapies for dopamine agonist resistant prolactinomas. With regard to the growth axis, it was postulated that D2R facilitates the release of GHRH, and the absence of the receptor determines a decrease in the somatotroph population and produces dwarfism. Regarding food intake, it was demonstrated that the absence of D2R modulates several orexigenic and anorexigenic factors, pointing to a complexity of the system. Finally, it was shown that dopamine modulates insulin release through pancreatic D2R, partly clarifying why the use of antipsychotics leads to development of type II diabetes. Overall, our results highlight the importance of this receptor in non-classical endocrine actions and enable the understanding of the integral physiology of the D2R in homeostasis.

O receptor dopaminérgico D2 (RD2) participa num complexo repertório de funções adaptativas para melhorar o desempenho do indivíduo, seu êxito reprodutivo e sobrevivência. Utilizando estratégias combinadas de ensaios farmacológicos, linhas celulares e camundongos transgênicos, nosso laboratório demonstrou a participação do RD2 não só no desenvolvimento de prolactinomas, mas no eixo do crescimento, a ingestão e o metabolismo de glicose. Determinamos que o desenvolvimento de prolactinomas por ausência de RD2 correlaciona com um aumento de VEGF e uma diminuição de TGFβ1 e seu receptor TGFβ tipo II, posicionando estes fatores como possível terapia complementar em prolactinomas resistentes a agonistas dopaminérgicos. No eixo de crescimento, postulamos que a ação de RD2 facilita a liberação de GHRH, e a ausência do receptor condiciona a população reduzida de somatotrofos, e produz nanismo. A respeito da ingestão, os resultados indicaram que a ausência de RD2 modula vários fatores orexígenos e anorexígenos, revelando uma maior complexidade do sistema. Por último, demonstramos que a dopamina através do RD2 pancreático modula a liberação de insulina, esclarecendo em parte por qué o uso de antipsicóticos leva a um desenvolvimento de diabetes tipo II. Em conjunto nossos resultados destacam a importância deste receptor em ações endócrinas não clássicas, e sua participação em forma integral na fisiologia do indivíduo.