Terapias Moleculares. De la investigación básica a la clínica

Abstract

El cáncer es una enfermedad compleja y multifactorial, en la cual se han identificado condiciones poligénicas y poliepigénicas; estas últimas probablemente inducidas por ciertos estilos de vida y exposiciones ambientales. Las diferentes alteraciones genéticas que participan en el desarrollo y progresión del cáncer incluyen deleciones, amplificaciones, mutaciones puntuales del ADN y rearreglos cromosómicos. La identificación, a través de la investigación básica, de las moléculas y/o vías de señalización intracelular relacionadas con la carcinogénesis y la progresión tumoral, ha permitido descubrir y desarrollar estrategias basadas en la utilización de moléculas con actividad biológica específicas o terapias moleculares dirigidas (TMD). Algunas TMD aprobadas recientemente son usadas en la práctica clínica diaria (1). Las tecnologías de punta en genómica y proteómica pueden colaborar en la determinación de la respuesta in vitro e in vivo de las TMD.El concepto de ?terapia dirigida? fue sacado de la idea de "bala mágica", elaborada inicialmente por Paul Erlich a finales de 1800. Erlich describió una sustancia química con la capacidad de atacar específicamente a microorganismos. Un siglo más tarde, el progreso de la biología molecular contribuyó al entendimiento de los mecanismos subyacentes relacionados con la iniciación, promoción y progresión del cáncer. Las TMD comprenden agentes que bloqueando los oncogenes o las vías oncogénicas de señalización, pudiendo de manera secundaria detener la carcinogénesis y la progresión tumoral. Algunas de las drogas desarrolladas se muestran en la Tabla I. Todos estos agentes son utilizados en la práctica clínica o están en fase III.Fundamentalmente, estas estrategias terapéuticas se basan en (Figura 1):?Uso de anticuerpos monoclonales (moAb) dirigidos contra el ligando.?Uso de moAb dirigidos contra el dominio de unión al ligando del receptor. Pueden estar acoplados a alguna molécula terapéutica.?Uso de moléculas pequeñas que inhiban la actividad de algunas de las enzimas involucradas. Generalmente compiten por el sitio de unión a ATP de las quinasas.Entre los blancos moleculares a los que apuntan las estrategias terapéuticas se encuentran receptores de factores de crecimiento, moléculas de señalización, proteínas del ciclo celular, moduladores de la apoptosis, moléculas involucradas en la invasión y la angiogénesis, y supresores metastásicos (Figura 2). En esta revisión, y con el objetivo de comprender las bases de las terapias moleculares, se describirán brevemente las principales vías de señalización involucradas en el desarrollo tumoral.