Rol del ácido hialurónico en Enfermedad Trofoblástica Gestacional

Abstract

La enfermedad trofoblástica gestacional (ETG) comprende un grupo heterogéneo deentidades interrelacionadas y asociadas al trofoblasto con características clínicas,morfológicas y patogenia específicas. Algunas de ellas representan lesiones benignas, comomola hidatiforme completa (MHC); mientras que otras son neoplasias como coriocarcinoma(CC) y tumor trofoblástico de sitio placentario (TTSP). Es interesante destacar que todas lasvariantes de ETG difieren genéticamente de la madre y por lo tanto constituyen un aloinjerto.El ácido hialurónico (AH) es el principal glicosaminoglicano lineal presente en la matrizextracelular. Está compuesto por unidades disacarídicas de ácido-D-glucurónico y Nacetilglucosamina.Los principales receptores con los cuáles interactúa y modula procesosbiológicos en neoplasias son CD44 y RHAMM. Dichos procesos son proliferación,diferenciación, adhesión, migración, invasión, resistencia a multidrogas, senescencia.Ha sido ampliamente estudiada la participación del AH en la progresión de varios tumoressólidos y en nuestro en laboratorio en particular, en enfermedades oncohematológicas. Sinembargo, su participación en neoplasias asociadas a trastornos gestacionales esprácticamente desconocida. El objetivo general de este trabajo de Tesis fue dilucidar laimplicancia del AH en el proceso fisiopatológico de ETG.En este trabajo de Tesis se demostró que existe una expresión diferencial de AH y susreceptores, CD44 y RHAMM, en las poblaciones trofoblásticas de MHC, CC y TTSP asicomo también en placenta de primer trimestre empleando muestras de tejidos. Losresultados demostrados en el Primer Capítulo sugieren que el AH, CD44 y RHAMMparticipan tanto del proceso fisiológico de implantación y placentación asi como del procesofisiopatológico asociado a cada una de las entidades de ETG estudiadas.Para dilucidar esto último en el Segundo Capítulo se caracterizaron tres líneas celulares deCC humano ya que hasta el momento no existen modelos disponibles para el estudio deMHC y TTSP. En concordancia con los resultados hallados en muestras de pacientes conCC, donde demostramos expresión de AH en el estroma tumoral y expresión de RHAMM enla superficie de las células tumorales, encontramos que la línea celular JEG-3 constituiría elmejor modelo para estudiar la implicancia de AH en esta entidad. Esta línea expresaRHAMM en su superficie celular, no expresa CD44 y no secreta AH al medio extracelular.Posteriormente, en el Tercer Capítulo de este trabajo evaluamos el efecto del AH de diversopeso molecular en los procesos de migración, proliferación y diferenciación de células JEG-3y los mecanismos subyacentes.Demostramos que el AH-BPM , pero no el AH-APM, es capaz de inducir migración celularsin afectar la proliferación. También, que tanto AH-BPM como AH-APM inducen unamodulación de algunos marcadores trofoblásticos del linaje extravelloso (con capacidad de invasión celular): aumento en la expresión de HLA-G, disminución de hCG y de sincitina-2.Estos resultados sugieren que en un entorno donde co-existen fragmentos de AH de diversopeso molecular ambos tipos de AH podrían actuar de modo concertado favoreciendo ladiferenciación hacia un fenotipo extravelloso y la migración de las células JEG-3 hacia AHBPM.Del estudio de los mecanismos moleculares que subyacen al efecto del AH-BPM sobre lamigración celular demostramos que este efecto depende del nivel endógeno de hCG en elmedio extracelular ya que la capacidad de migración disminuye cuando se bloquea hCG.También demostramos que el AH-BPM induce la fosforilación de ERK. Esta activación esmodulada de modo temporal por las quinasas MEK y PI3K indicando que existe un crosstalkentre ambas vías. Sin embago, la migración frente a AH-BPM depende de la quinasa PI3Kpero no de MEK. Finalmente, también demostramos que la migración en estas condicionesdepende de la interacción con el receptor RHAMM.En resumen, demostramos que la línea celular de coriocarcinoma humano JEG-3 es unmodelo adecuado para estudiar el efecto del AH sobre la biología de estas células. En estemodelo, demostramos que el AH-APM y ?BPM inducen la diferenciación bioquímica de lascélulas JEG-3 hacia un fenotipo extravelloso. Sin embargo, el AH-BPM, pero no el AH-APM,es capaz de inducir migración celular sin afectar la proliferación y que dicho efecto dependedel nivel de hCG endógena. Asimismo, este efecto del AH sobre la migración de las célulasJEG-3 involucra un aumento en la fosforilación de ERK el cual depende de la participaciónde la quinasa PI3K y es mediado por el receptor RHAMM.Esta Tesis representa un importante aporte al campo de las ciencias del AH ya que suparticipación en procesos neoplásicos asociados a la gestación ha sido poco estudiada. Laimportancia del conocimiento del diálogo entre el estroma y este tumor radica en laposibilidad de generar nuevas estrategias terapeúticas para esta enfermedad en aquelloscasos donde fracase la quimioterapia convencional y se presente recidiva yquimioresistencia.