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dc.contributor.author
Palestro, Pablo Hernán
dc.contributor.author
Enrique, Nicolás Jorge
dc.contributor.author
Goicoechea, Sofia
dc.contributor.author
Villalba, Maria Luisa
dc.contributor.author
Sabatier, Laureano Leonel
dc.contributor.author
Martín, Pedro
dc.contributor.author
Milesi, Verónica
dc.contributor.author
Bruno Blanch, Luis Enrique
dc.contributor.author
Gavernet, Luciana
dc.date.available
2020-02-07T19:00:29Z
dc.date.issued
2018-07
dc.identifier.citation
Palestro, Pablo Hernán; Enrique, Nicolás Jorge; Goicoechea, Sofia; Villalba, Maria Luisa; Sabatier, Laureano Leonel; et al.; Searching for New Leads to Treat Epilepsy: Target-Based Virtual Screening for the Discovery of Anticonvulsant Agents; American Chemical Society; Journal of Chemical Information and Modeling; 58; 7; 7-2018; 1331-1342
dc.identifier.issn
1549-9596
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/96912
dc.description.abstract
The purpose of this investigation is to contribute to the development of new anticonvulsant drugs to treat patients with refractory epilepsy. We applied a virtual screening protocol that involved the search into molecular databases of new compounds and known drugs to find small molecules that interact with the open conformation of the Nav1.2 pore. As the 3D structure of human Nav1.2 is not available, we first assembled 3D models of the target, in closed and open conformations. After the virtual screening, the resulting candidates were submitted to a second virtual filter, to find compounds with better chances of being effective for the treatment of P-glycoprotein (P-gp) mediated resistant epilepsy. Again, we built a model of the 3D structure of human P-gp, and we validated the docking methodology selected to propose the best candidates, which were experimentally tested on Nav1.2 channels by patch clamp techniques and in vivo by the maximal electroshock seizure (MES) test. Patch clamp studies allowed us to corroborate that our candidates, drugs used for the treatment of other pathologies like Ciprofloxacin, Losartan, and Valsartan, exhibit inhibitory effects on Nav1.2 channel activity. Additionally, a compound synthesized in our lab, N,N′-diphenethylsulfamide, interacts with the target and also triggers significant Na1.2 channel inhibitory action. Finally, in vivo studies confirmed the anticonvulsant action of Valsartan, Ciprofloxacin, and N,N′-diphenethylsulfamide.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
American Chemical Society
dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
VIRTUAL SCREENING
dc.subject
ANTICONVULSANT DRUGS
dc.subject
Nav1.2 CHANNELS
dc.subject
Nav1.2 CHANNELS
dc.subject.classification
Otras Ciencias Naturales y Exactas
dc.subject.classification
Otras Ciencias Naturales y Exactas
dc.subject.classification
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
dc.title
Searching for New Leads to Treat Epilepsy: Target-Based Virtual Screening for the Discovery of Anticonvulsant Agents
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2019-09-27T14:29:41Z
dc.journal.volume
58
dc.journal.number
7
dc.journal.pagination
1331-1342
dc.journal.pais
Estados Unidos
dc.conicet.avisoEditorial
This document is the Accepted Manuscript version of a Published Work that appeared in final form in J. Chem. Inf. Model., copyright © 2018 American Chemical Society after peer review and technical editing by the publisher. To access the final edited and published work see DOI https://doi.org/10.1021/acs.jcim.7b00721
dc.description.fil
Fil: Palestro, Pablo Hernán. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Química Medicinal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Enrique, Nicolás Jorge. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos; Argentina
dc.description.fil
Fil: Goicoechea, Sofia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Química Medicinal; Argentina
dc.description.fil
Fil: Villalba, Maria Luisa. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Química Medicinal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Sabatier, Laureano Leonel. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Química Medicinal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Martín, Pedro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos; Argentina
dc.description.fil
Fil: Milesi, Verónica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos; Argentina
dc.description.fil
Fil: Bruno Blanch, Luis Enrique. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Química Medicinal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Gavernet, Luciana. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Departamento de Ciencias Biológicas. Cátedra de Química Medicinal; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
dc.journal.title
Journal of Chemical Information and Modeling
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.7b00721
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1021/acs.jcim.7b00721
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