Enfermedad de Chagas: Contribuciones del Centro de Investigaciones Toxicológicas

Abstract

La quimioterapia de la enfermedad de Chagas cuenta en la actualidad con el empleo de dos fármacos solamente: Nifurtimox y Benznidazol. Nifurtimox es un nitrofurano y Benznidazol es un compuesto nitroimidazólico. El uso de estas drogas para tratar la fase aguda de la enfermedad se acepta ampliamente. Sin embargo, su utilización en el tratamiento de la fase crónica no está exenta de cuestionamientos serios. Los efectos colaterales de ambas son un inconveniente mayor en su uso, y frecuentemente fuerza a los médicos a detener el tratamiento. Los estudios de toxicidad experimentales con Nifurtimox evidenciaron neurotoxicidad, daño testicular, toxicidad ovárica y efectos deletéreos en corazón, tejido mamario, adrenales, colon y esófago. Para el Benznidazol, se observaron efectos deletéreos en adrenales, colon y esófago. También inhibe el metabolismo de varios xenobióticos transformados por el sistema del citocromo P450 y sus metabolitos reaccionan con los componentes fetales in vivo. Ambas drogas exhibieron efectos mutagénicos significativos y se demostró en algunos estudios que eran carcinogénicas o tumorigénicas. Los efectos tóxicos de ambos fármacos dependen de la reducción enzimática de su grupo nitro. En este trabajo se resume la actividad de este laboratorio en el esfuerzo por comprender los mecanismos de la acción tóxica de estos fármacos.

Chemotherapy of Chagas disease is currently performed by the use of only two drugs: Nifurtimox and Benznidazole. Nifurtimox is a nitrofurane and Benznidazole is a nitroimidazole compound. The use of these drugs to treat the acute phase of the disease is now widely accepted. However, their use in the treatment of the chronic phase is not without serious consequences. The side effects of both drugs are a major drawback in their use and often force physicians to stop treatment. In the case of Nifurtimox, experimental toxicity studies showed neurotoxicity, testicular damage, ovarian toxicity and deleterious effects in heart, breast tissue, adrenals, colon and esophagus. Benznidazole deleterious effects were observed in adrenals, colon and esophagus. It also inhibits the metabolism of various xenobiotics transformed by cytochrome P450 and its metabolites react with fetal components in vivo. Both drugs exhibited significant mutagenic effects and in some studies, they demonstrated to be carcinogenic or tumorigenic. Toxic effects of both drugs are dependent on the enzymatic reduction of the nitro group. This paper summarizes this laboratory’s activity in an effort to understand the mechanisms of these drugs’ toxic action.

A quimioterapia da doença de Chagas tem atualmente com o uso de apenas dois medicamentos: nifurtimox e benzonidazol. Nifurtimox é um nitrofuran e benzonidazol é um composto nitroimidazólico. A utilização destes fármacos para o tratamento da fase aguda da doença é agora amplamente aceite. No entanto, a sua utilização no tratamento da fase crónica não é sem dúvida graves. Os efeitos colaterais de ambas são uma grande desvantagem na sua utilização, e frequentemente médicos força para interromper o tratamento. Estudos experimentais com Nifurtimox mostraram neurotoxicidade, lesão testicular, toxicidade ovariana e efeitos deletérios no coração, tecido mamário, adrenal, cólon e esôfago. Para benzonidazole efeitos deletérios foram observadas em supra-renal, cólon e esofágica. Também inibe o metabolismo de vários xenobióticos transformadas pelo citocromo P450 e seus metabolitos reagem com componentes fetal in vivo. Ambos os fármacos apresentaram efeitos mutagênicos significativos demonstrado em alguns estudos que eram cancerígenas ou tumorigenic. Os efeitos tóxicos de ambas as drogas são dependentes da redução enzimática do grupo nitro. Neste trabalho a atividade do nosso laboratório no esforço para compreender os mecanismos de ação tóxica dessas drogas é resumida