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dc.contributor.author
Tocchetti, Guillermo Nicolás
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dc.contributor.author
Dominguez, Camila Juliana
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dc.contributor.author
Zecchinati, Felipe
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dc.contributor.author
Arana, Maite Rocío
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dc.contributor.author
Ruiz, Maria Laura
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dc.contributor.author
Villanueva, Silvina Stella Maris
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dc.contributor.author
Weiss, Johanna
dc.contributor.author
Mottino, Aldo Domingo
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dc.contributor.author
Rigalli, Juan Pablo
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dc.date.available
2019-10-25T21:37:38Z
dc.date.issued
2018-08
dc.identifier.citation
Tocchetti, Guillermo Nicolás; Dominguez, Camila Juliana; Zecchinati, Felipe; Arana, Maite Rocío; Ruiz, Maria Laura; et al.; Biphasic modulation of cAMP levels by the contraceptive nomegestrol acetate. Impact on P-glycoprotein expression and activity in hepatic cells; Pergamon-Elsevier Science Ltd; Biochemical Pharmacology; 154; 8-2018; 118-126
dc.identifier.issn
0006-2952
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/87330
dc.description.abstract
ABC transporters are key players in drug excretion with alterations in their expression and activity by therapeutic agents potentially leading to drug-drug interactions. The interaction potential of nomegestrol acetate (NMGA), a synthetic progestogen increasingly used as oral contraceptive, had never been explored. In this work we evaluated (1) the effect of NMGA on ABC transporters in the human hepatic cell line HepG2 and (2) the underlying molecular mechanism. NMGA (5, 50 and 500 nM) increased P-glycoprotein (P-gp) expression at both protein and mRNA levels and reduced intracellular calcein accumulation, indicating an increase also in transporter activity. This up-regulation of P-gp was corroborated in Huh7 cells and was independent of the classical progesterone receptor. Instead, using a siRNA-mediated silencing approach, we demonstrated the involvement of membrane progesterone receptor α. Moreover, we found that the activation of this receptor by NMGA led to a falling-rising profile in intracellular cAMP levels and protein kinase A activity over time, ultimately leading to transcriptional P-gp up-regulation. Finally, we identified inhibitory G protein and phosphodiesterases as mediators of this novel biphasic modulation. These results demonstrate the ability of NMGA to selectively up-regulate hepatic P-gp expression and activity and constitute the first report of ABC transporter modulation by membrane progesterone receptor α. If a similar regulation took place in vivo, decreased bioavailability and therapeutic efficacy of NMGA-coadministered P-gp substrates could be expected. This holds special importance considering long-term administration of NMGA and broad substrate specificity of P-gp.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Pergamon-Elsevier Science Ltd
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/
dc.subject
ABC TRANSPORTERS
dc.subject
CAMP
dc.subject
DRUG-DRUG INTERACTIONS
dc.subject
MEMBRANE PROGESTERONE RECEPTOR
dc.subject
NOMEGESTROL ACETATE
dc.subject.classification
Farmacología y Farmacia
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dc.subject.classification
Medicina Básica
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dc.subject.classification
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
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dc.title
Biphasic modulation of cAMP levels by the contraceptive nomegestrol acetate. Impact on P-glycoprotein expression and activity in hepatic cells
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2019-10-15T13:19:24Z
dc.journal.volume
154
dc.journal.pagination
118-126
dc.journal.pais
Estados Unidos
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dc.description.fil
Fil: Tocchetti, Guillermo Nicolás. University of Heidelberg; Alemania. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Dominguez, Camila Juliana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Zecchinati, Felipe. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Arana, Maite Rocío. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Ruiz, Maria Laura. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Villanueva, Silvina Stella Maris. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Weiss, Johanna. University of Heidelberg; Alemania
dc.description.fil
Fil: Mottino, Aldo Domingo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Rigalli, Juan Pablo. University of Heidelberg; Alemania. Radboud Universiteit Nijmegen; Países Bajos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina
dc.journal.title
Biochemical Pharmacology
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006295218301667
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2018.04.023
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