Nuevas estrategias farmacoterapéuticas para el tratamiento de la neurocisticercosis y echinococcosis

Abstract

La neurocisticercosis (NCC), causada por el enquistamiento en el cerebro de larvas de Taenia solium y la echinococcosis, causada por la forma larval de parásitos del género Echinococcus, son enfermedades zoonóticas incluidas en la lista de enfermedades tropicales desatendidas de la Organización Mundial de la Salud. Ambas son un problema de salud pública a nivel mundial.Actualmente, la quimioterapia de la NCC y la echinococcosis se basa principalmente en la administración de benzimidazoles metilcarbamatos, especialmente albendazole (ABZ). Debido a la escasa solubilidad acuosa y la baja absorción del fármaco, las bajas e impredecibles concentraciones de la droga que llegan hasta el parásito podrían ser responsables de la baja y errática eficacia del tratamiento observado en pacientes, con una efectividad que no supera el 60 %.El objetivo general de la presente Tesis Doctoral fue desarrollar y continuar con el desarrollo de una línea de investigación en quimioterapia de la NCC y echinococcosis, respectivamente, centrada en la búsqueda de nuevos fármacos, diferentes combinaciones o nuevas formulaciones de los ya existentes con actividad antihelmíntica sobre el metacestode del parásito T. solium y Echinococcus spp, ambos de importancia en medicina veterinaria y humana.La Tesis se encuentra dividida en dos Partes. En la Parte 1 se detallan los resultados obtenidos en relación a la NCC, cuyos objetivos específicos fueron: i) Establecer el modelo experimental murino de NCC por infección intracraneal con tetratiridios de M. corti; ii) Evaluar la eficacia clínica sobre la NCC experimental murina de diferentes fármacos; iii) Caracterizar y comparar el comportamiento farmacocinético en cerebro de ratones del ABZ formulado como como suspensión o como nanocápsula lípídica (NCL). En el Capítulo 1 se describe el establecimiento del modelo murino de NCC en nuestro laboratorio. Además, se detallan los resultados de la evaluación y comparación de distintas técnicas de tinción para permitir la determinación objetiva de la vitalidad de los tetratiridios, para utilizarse tanto en ensayos in vitro como in vivo en el tamizaje de potenciales fármacos para el tratamiento de la NCC. Dentro de las técnicas analizadas se seleccionó al test de exclusión con eosina. Estas dos herramientas permitieron realizar estudios de eficacia quimioprofiláctica y clínica de ABZ sobre el modelo murino de NCC, donde se observaron diferencias importantes en relación al número de larvas recuperadas y a su vitalidad. En el Capítulo 2 se presentan los resultados del estudio de farmacocinética en cerebro de ratón del ABZ formulado como suspensión o como NCL. La biodisponibilidad en tejido cerebral del ABZ se incrementó significativamente al administrar NCL-ABZ en relación a la suspensión.En la Parte 2 se desarrollan los resultados obtenidos en relación a la echinococcosis, cuyos objetivos específicos fueron: i) Evaluar la eficacia in vitro de diferentes fármacos y sistemas farmacoterapéuticos sobre protoescólices y quistes de Echinococcus spp.; ii) Evaluar la eficacia clínica y quimioprofiláctica sobre el modelo murino de echinococcosis de diferentes fármacos y sistemas farmacoterapéuticos.En el Capítulo 1 se detallan los resultados obtenidos sobre el modelo murino de echinococcosis quística durante la evaluación in vivo de beta-mirceno y carvacrol, componentes principales de aceites esenciales. Ambos componentes demostraron eficacia in vivo sobre E. granulosus, al producir daño en la ultraestructura de la capa germinativa. En el Capítulo 2 se analizan los resultados obtenidos con diclorofen (DCP) y con nanopartículas (NP) de sílice modificadas con DCP (NP-DCP) en estudios in vitro, sobre protoescólices y microquistes de E. multilocularis, e in vivo sobre el modelo murino de echinococcosis alveolar (EA). Los resultados in vitro demuestran que las NP-DCP tuvieron mayor efectividad que el DCP sobre el metacestode de E. multilocularis. Además, las NP-DCP demostraron una eficacia clínica similar al ABZ y mayor al DCP, por lo que la nueva formulación de la droga logró mejorar su eficacia sobre E. multilocularis. En el Capítulo 3, se demuestra la eficacia in vitro e in vivo sobre E. multilocularis de mentol-pentanol. En el estudio de eficacia quimioprofiláctica, si bien la disminución del peso de los quistes de los animales tratados con mentol-pentanol no fue significativa, se observaron las mismas alteraciones que con el ABZ a nivel ultraestructural en la capa germinativa y en los protoescólices recuperados. Mientras que en la eficacia clínica, el mentol-pentanol produjo una disminución significativa del peso de los quistes, comparable a la producida por el ABZ. Sin embargo, el daño en la ultraestructura de la capa germinativa fue mayor con el mentol-pentanol, al igual que la disminución de la vitalidad de los protoescólices recuperados, en relación al ABZ. Además, no se observó daño hepático con el mentol-pentanol. Por lo tanto, podría ser un potencial agente protoescolicida, como también una alternativa para el tratamiento de las echinococcosis. Por último, en el Capítulo 4 se evalúa la eficacia in vivo de dispersiones sólidas (DSs) de ABZ utilizando poloxamer P407 (DS de ABZ:P407) sobre el modelo murino de EA. Las DSs de ABZ:P407 incrementaron la eficacia clínica del ABZ. La optimización de la eficacia terapéutica de ABZ formulado como DS podría atribuirse a un incremento de la biodisponibilidad del ABZ como consecuencia de un aumento en la velocidad de disolución del principio activo.