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dc.contributor.author
Pascual, María José
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Merwaiss, Fernando
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dc.contributor.author
Leal, Emilse Soledad
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dc.contributor.author
Quintana, Maria Eugenia
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dc.contributor.author
Capozzo, Alejandra Victoria
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dc.contributor.author
Cavasotto, Claudio Norberto
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dc.contributor.author
Bollini, Mariela
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dc.contributor.author
Alvarez, Diego Ezequiel
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dc.date.available
2019-10-17T20:47:46Z
dc.date.issued
2018-01
dc.identifier.citation
Pascual, María José; Merwaiss, Fernando; Leal, Emilse Soledad; Quintana, Maria Eugenia; Capozzo, Alejandra Victoria; et al.; Structure-based drug design for envelope protein E2 uncovers a new class of bovine viral diarrhea inhibitors that block virus entry; Elsevier Science; Antiviral Research; 149; 1-2018; 179-190
dc.identifier.issn
0166-3542
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/86212
dc.description.abstract
Antiviral targeting of virus envelope proteins is an effective strategy for therapeutic intervention of viral infections. Here, we took a computer-guided approach with the aim of identifying new antivirals against the envelope protein E2 of bovine viral diarrhea virus (BVDV). BVDV is an enveloped virus with an RNA genome responsible for major economic losses of the cattle industry worldwide. Based on the crystal structure of the envelope protein E2, we defined a binding site at the interface of the two most distal domains from the virus membrane and pursued a hierarchical docking-based virtual screening search to identify small-molecule ligands of E2. Phenyl thiophene carboxamide derivative 12 (PTC12) emerged as a specific inhibitor of BVDV replication from in vitro antiviral activity screening of candidate molecules, displaying an IC 50 of 0.30 μM against the reference NADL strain of the virus. Using reverse genetics we constructed a recombinant BVDV expressing GFP that served as a sensitive reporter for the study of the mechanism of action of antiviral compounds. Time of drug addition assays showed that PTC12 inhibited an early step of infection. The mechanism of action was further dissected to find that the compound specifically acted at the internalization step of virus entry. Interestingly, we demonstrated that similar to PTC12, the benzimidazole derivative 03 (BI03) selected in the virtual screen also inhibited internalization of BVDV. Furthermore, docking analysis of PTC12 and BI03 into the binding site revealed common interactions with amino acid residues in E2 suggesting that both compounds could share the same molecular target. In conclusion, starting from a targeted design strategy of antivirals against E2 we identified PTC12 as a potent inhibitor of BVDV entry. The compound can be valuable in the design of antiviral strategies in combination with already well-characterized polymerase inhibitors of BVDV.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Elsevier Science
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
ANTIVIRALS
dc.subject
BVDV
dc.subject
DOCKING
dc.subject
PESTIVIRUS
dc.subject
REPORTER VIRUS
dc.subject
VIRTUAL SCREENING
dc.subject.classification
Virología
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dc.subject.classification
Ciencias Biológicas
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dc.subject.classification
CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS
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dc.title
Structure-based drug design for envelope protein E2 uncovers a new class of bovine viral diarrhea inhibitors that block virus entry
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2019-10-15T13:22:58Z
dc.journal.volume
149
dc.journal.pagination
179-190
dc.journal.pais
Países Bajos
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dc.journal.ciudad
Amsterdam
dc.description.fil
Fil: Pascual, María José. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Merwaiss, Fernando. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; Argentina
dc.description.fil
Fil: Leal, Emilse Soledad. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones en Bionanociencias "Elizabeth Jares Erijman"; Argentina
dc.description.fil
Fil: Quintana, Maria Eugenia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Centro de Investigación en Ciencias Veterinarias y Agronómicas. Instituto de Virología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Capozzo, Alejandra Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Instituto Nacional de Tecnología Agropecuaria. Centro de Investigación en Ciencias Veterinarias y Agronómicas. Instituto de Virología; Argentina
dc.description.fil
Fil: Cavasotto, Claudio Norberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires - Instituto Partner de la Sociedad Max Planck; Argentina
dc.description.fil
Fil: Bollini, Mariela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario. Centro de Investigaciones en Bionanociencias "Elizabeth Jares Erijman"; Argentina
dc.description.fil
Fil: Alvarez, Diego Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Investigaciones Biotecnológicas; Argentina
dc.journal.title
Antiviral Research
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354217305983
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/http://dx.doi.org/10.1016/j.antiviral.2017.10.010
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