Estudio del rol de los antidepresivos como moduladores de la SUMOilación y su efecto en la actividad de la co-chaperona de Hsp90 FKBP51 en el contexto neuroendócrino

Abstract

La actividad del receptor de glucocorticoides (GR) se encuentra regulada por un complejo multiproteico que incluye a la co-chaperona FKBP (FK506 binding protein) 51. FKBP51 es un potente inhibidor de la función del GR. Niveles elevados de FKBP51 están asociados con el desarrollo de enfermedades inflamatorias y neuroendócrinas, donde existe una resistencia a la actividad del GR. Por lo tanto, FKBP51 se ha convertido en un importante blanco terapéutico para el tratamiento de estas patologías. Una modificación post-traduccional (PTM) que juega un papel regulador fundamental en múltiples procesos biológicos es la SUMOilación. Esta PTM consiste en la unión covalente de un péptido SUMO (small ubiquitin-like modifier) a la proteína blanco a través de un proceso enzimático que involucra una enzima E1 activadora, una E2 (Ubc9) conjugadora y E3 ligasas que proveen de especificidad al sistema. Nosotros hemos demostrado que la actividad del GR se encuentra regulada por la conjugación de SUMO a FKBP51 y que esta PTM es necesaria para la acción inhibitoria de FKBP51 sobre el GR. La SUMOilación de FKBP51 es inducida por la E3 ligasa PIAS4 y por estrés celular, lo cual impacta en la transcripción dependiente del GR. Cuando FKBP51 no está SUMOilado, no puede interactuar con Hsp90 y por lo tanto tampoco con el GR, restaurando su actividad. Por lo tanto, la inhibición de la SUMOilación de FKBP51 podría ser una estrategia importante para restaurar la actividad del GR.Con el objetivo de hallar inhibidores de la SUMOilación de FKBP51 y sabiendo la importancia de la vía del GR/FKBP51 como blanco de acción de antidepresivos, nos preguntamos si éstos fármacos podrían inhibir su SUMOilación y por lo tanto restaurar la actividad del GR.