Estudio del efecto de las melanocortinas sobre el estrés oxidativo y el metabolismo energético de astrocitos

Abstract

Los astrocitos juegan un rol central en la homeostasis cerebral. El lactato liberado por los astrocitos además de ser fuente de energía para las neuronas, está involucrado en procesos que van desde el acoplamiento neurovascular a la formación de memoria. El estrés oxidativo juega un papel crucial en la patogenia de varios desórdenes neurodegenerativos y los astrocitos son las células con mayor capacidad antioxidante. Las melanocortinas son neuropéptidos que poseen propiedades antiinflamatorias y neuroprotectoras. Hemos demostrado que algunas acciones antiinflamatorias y citoprotectoras de las melanocortinas a nivel central están mediadas por la interacción con los receptores melanocortinérgicos de tipo 4 (MC4R) a nivel de los astrocitos y la microglía. En este trabajo investigamos el efecto de un agonista MC4R sobre la liberación de lactato y la captación de glucosa en cultivos primarios de astrocitos. Asimismo, examinamos el efecto de dicho agonista sobre la liberación de glutatión (GSH), sobre la actividad de la enzima limitante para su síntesis, la γ-glutamato cisteína ligasa (γ-GCL) y sobre la expresión del factor de transcripción Nrf2, que activa enzimas antioxidantes como la hemo-oxigenasa 1 (HO-1) y las subunidades catalítica (GCLc) y modulatoria (GCLm) de la γ-GCL en astrocitos tratados con ácido palmítico (PA), un ácido graso saturado (AGS). Además, determinamos la actividad de la enzima antioxidante superóxidodismutasa (SOD) en astrocitos tratados con PA en presencia o ausencia de NDP-MSH. Evaluamos la acción del AGS sobre la viabilidad y el estado oxidativo neuronal utilizando una línea celular (PC12), y determinamos el efecto del medio condicionado de astrocitos sobre estas células. Por otra parte, evaluamos del efecto de un tratamiento agudo con NDP-MSH en animales alimentados durante dos meses con una dieta rica en ácidos grasos (HFD).Los resultados de este trabajo indican que NDP-MSH disminuye la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) e incrementa la actividad de las enzimas antioxidantes γ-GCL y SOD en astrocitos tratados con PA. Además, revierte la activación de Nrf2 inducida por PA en este tipo celular, así como la expresión de los genes modulados por este factor de transcripción. También se observó que el incremento en la expresión de BDNF inducido por NDP-MSH involucra la activación de ERK. Por otra parte, el medio condicionado de astrocitos tratados con NDP-MSH redunda en una mayor viabilidad y en una reducción de las ROS en células PC12 expuestas a PA. Los datos in vivoindican que la dieta grasa reduce la expresión génica de MC4R, inhibiendo de esta manera la respuesta al tratamiento agudo con NDP-MSH.El estudio de los mecanismos desencadenados por la activación de los MC4R gliales es de particular interés en cuanto al desarrollo de terapias para el tratamiento de desórdenes inflamatorios a nivel del sistema nervioso central (SNC) como los trastornos neurodegenerativos y la obesidad inducida por la dieta.