Efectos del ejercicio sobre el remodelamiento ventricular en ratones transgénicos con sobreexpresión de la proteína Gsα

Abstract

La actividad física ha estado presente en la vida diaria del hombre a lo largo del tiempo, modificándose su significancia dependiendo del momento socio-cultural que fue transitando. En las últimas décadas, el ejercicio de baja intensidad ha sido utilizado como uno de los tratamientos más efectivos para prevenir distintas patologías ya que reduce factores de riesgo cardiovasculares y la actividad del sistema nervioso simpático. Sin embargo, no es claro si los efectos benéficos del ejercicio sobre la función cardíaca y al menos algunas de las variables que regulan el remodelamiento ventricular post ejercicio, están relacionados con la intensidad del mismo. Por otro lado, si bien se conoce que durante el ejercicio hay una activación del sistema autónomo simpático, se desconoce si una sobreestimulación de éste modifica las respuestas obtenidas en condiciones normales. Por estos motivos, nuestro objetivo fue estudiar el efecto del ejercicio intenso y moderado sobre la función ventricular basal sistólica y diastólica y su respuesta al estímulo β-adrenérgico, así como también sobre variables histológicas que pueden modificar el remodelamiento ventricular post ejercicio. Para estudiar el efecto de la sobreestimulación simpática, utilizamos un modelo de ratón transgénico con sobreexpresión específica cardíaca de la proteína Gsα, que tiene la característica particular de inducir un estado de hiperactividad simpática, que se traduce en aumento de la frecuencia cardíaca y de la contractilidad. En este estudio, se utilizaron dos líneas de ratones machos de 3 meses de edad, una cepa normal no transgénica (noTG) y otra de ratones transgénicos (TG) con la característica mencionada. Se utilizó un protocolo de natación, por ser un tipo de ejercicio mixto, y fue realizado de forma grupal para generar un nado intenso y constante a lo largo del tiempo de protocolo. Se utilizaron dos intensidades de ejercicio, uno intenso (90 minutos de nado dos veces al día, 6 días a la semana por 4 semanas) y otro moderado (90 minutos de nado una vez al día, 6 días a la semana por 4 semanas). Por lo tanto, se realizaron 6 grupos experimentales: 2 grupos control sedentario (noTG y TG), 2 grupos con ejercicio intenso (noTG y TG) y 2 grupos con ejercicio moderado (noTG y TG). Una vez finalizados los protocolos, se realizó la evaluación de la función ventricular “in vivo” e “in vitro" basal, sistólica y diastólica, como así también de la reserva miocárdica (con isoproterenol). Posteriormente a la eutanasia de los animales, se calcularon los índices de hipertrofia, se realizó el análisis histológico del colágeno intersticial (colorimetría), la densidad capilar (inmunomarcación), el área de los miocitos (fluorescencia) y la expresión de la proteína Akt (western blot). Los resultados obtenidos mostraron que la función ventricular evaluada en condiciones basales estuvo conservada para ambas intensidades de ejercicio. Sin embargo, se observó una importante disminución en los animales noTG con ejercicio intenso, de la reserva miocárdica no sólo inotrópica, sino también cronotrópica y lusitrópica en el ejercicio intenso tanto “in vivo” como “in vitro", a diferencia del moderado, que no tuvo modificaciones significativas respecto al sedentario. Fue interesante observar que la realización del ejercicio intenso en los animales TG con la hiperactividad simpática, atenuó significativamente la alteración deletérea de la reserva miocárdica, sugiriendo un posible efecto benéfico. Desde el punto de vista estructural, no se detectó la presencia de fibrosis en ninguno de los grupos experimentales, mientras que la densidad capilar estuvo significativamente aumentada en los animales con ejercicio moderado, sin modificación significativa con el ejercicio intenso. El área de los miocitos, al igual que los índices de hipertrofia, aumentaron en los dos grupos de ejercicio intenso y se observó levemente aumentado aunque no significativamente en el grupo noTG con ejercicio moderado. Esta variable no se modificó en el grupo de ratones TG. Finalmente, la expresión de la proteína Akt no mostró cambios en ninguno de los 6 grupos experimentales. Por lo menos en nuestro conocimiento, no fue mostrado previamente que el ejercicio intenso puede inducir una marcada reducción de la reserva miocárdica no sólo inotrópica sino también cronotrópica y lusitrópica. Estas limitaciones al aumento no sólo de la contractilidad, sino también al llenado ventricular y al aumento de la frecuencia cardíaca podría limitar severamente la capacidad funcional miocárdica de pacientes que realizan esta intensidad de ejercicio. Por otro lado, también detectamos, que la hiperactividad simpática asociada al ejercicio, podría ser una herramienta útil para atenuar esta disfunción miocárdica. Con los datos obtenidos en el presente estudio no podemos afirmar si la hipertrofia inducida por el ejercicio intenso en nuestras condiciones experimentales es del tipo fisiológica o patológica. La severa disminución de la reserva miocárdica, si bien es compatible con un tipo de hipertrofia no adaptativa o patológica, no alcanza para definir qué tipo de hipertrofia induce esta intensidad de ejercicio, ya que por otro lado, otras variables como la ausencia de fibrosis o la conservación de la densidad capilar, sugieren una hipertrofia adaptativa. La falta de modificación de la proteína Akt, relacionada con la hipertrofia fisiológica, tampoco permite llegar a una conclusión definitiva. Debido a la originalidad de los resultados obtenidos, es importante continuar con las líneas de investigación relacionadas con el ejercicio para esclarecer los interrogantes que surgen del presente estudio. Finalmente, sería interesante continuar la investigación con diversos grupos de mayor cronicidad de ejercicio y de desentrenamiento, buscando la reversibilidad de la hipertrofia y de la disminución de la reserva contráctil encontrada tanto “in vivo” como “in vitro", para determinar la naturaleza de la hipertrofia desarrollada. El campo de investigación en el ejercicio tiene importantes proyecciones debido a estudios recientes en deportistas de alto rendimiento, como así también en la sobrevida de enfermedades cardiovasculares y del sedentarismo.