Desbalance entre el sistema renina angiotensina y sistema dopaminérgico renal en la fisiopatogenia de la hipertensión arterial y daño renal inflamatorio en un modelo experimental por sobrecarga de fructosa

Abstract

La hipertensión arterial (HTA) es la patología crónica de mayor prevalencia e incidenciamundial, y constituye una de las principales causas de enfermedad cardiovascular (Guzman,2012). El manejo renal del sodio es determinante en la regulación de los niveles de presiónarterial y es controlado por diversos factores endocrinos, autocrinos y neurogénicos (Aperia,2000). El riñón es uno de los órganos blanco de la HTA, siendo actualmente lamicroalbuminuria un indicador precoz de nefropatía y predictor de cardiopatía isquémica(Tanaka y col., 2013). Cerca del 30 al 50% de los pacientes con HTA esencial presentainsulinorresistencia, existiendo una fuerte correlación entre el desarrollo de hiperinsulinemia yla microalbuminuria (DeFronzo y Ferrannini, 1991). Muchos factores que regulan el transportede sodio a nivel renal son también capaces de mediar la respuesta inmune, participando en losprocesos de inflamación, fibrosis y daño renal (Segerer y Schlöndorff, 2007). En este contexto,el sistema renina angiotensina (SRA) y el sistema dopaminérgico renal (SDR) son capaces demodificar el manejo renal del sodio y de modular la inflamación, controlando funciones cuyasalteraciones conducen al desarrollo de la HTA y al daño renal (Rukavina Mikusic y col., 2014).El presente trabajo de tesis doctoral tuvo como objetivo demostrar la hipótesis queplanteaba la existencia de un desbalance entre el SRA y el SDR como evento fisiopatogénicopara el desarrollo de HTA y daño renal inflamatorio en un modelo experimental de síndromemetabólico (SM) por sobrecarga de fructosa llevado a cabo en ratas Sprague-Dawley macho.Asimismo, y para confirmar nuestra hipótesis, nos propusimos establecer la prevención de losprocesos nocivos, mediante la inhibición farmacológica del SRA por tratamiento con losartan.Por último, estudiamos el comportamiento del índice urinario L-dopa/dopamina, con elpropósito de postularlo como potencial biomarcador bioquímico de disfunción renal,asociando su alteración a la aparición posterior de daño renal estructural por sobrecarga defructosa, así como también, evaluando su respuesta al tratamiento con losartan.Para cumplir con estos objetivos, se procedió a estudiar los efectos de la sobrecarga defructosa en la dieta durante períodos de 4, 8 y 12 semanas, sobre: parámetros nutricionales(ingesta de alimento, bebida, calorías y peso corporal), metabólicos (glucemia, insulinemia,colesterol y triglicéridos plasmáticos), hemodinámicos (presión arterial sistólica) y de funciónrenal (clearence de creatinina, diuresis, excreción urinaria de sodio y excreción fraccional desodio). También se evaluaron los efectos de la sobrecarga de fructosa sobre la expresión renalde componentes del SRA (angiotensina II y su receptor AT1) y del SDR (cociente urinario Ldopa/dopamina, transportadores tubulares de L-dopa y dopamina y el receptor D1). Por 18último, se evaluaron los efectos de la sobrecarga de fructosa sobre la actividad y expresión dela Na+, K+-ATPasa, así como sobre la expresión de marcadores proinflamatorios: NF-kB, TNF-α eIL-6; profibróticos: TGF-β1 y colágeno (mediante tinción con Sirius Red); y de daño estructuralrenal (microalbuminuria y nefrina). De la misma manera, se evaluó el efecto del tratamientocon losartan sobre todos los parámetros anteriormente mencionados. Asimismo, se llevó acabo un análisis comparativo de los efectos temporales de la sobrecarga de fructosa y deltratamiento con losartan en los períodos experimentales: 4, 8 y 12 semanas.Los resultados obtenidos permiten establecer la existencia de un desbalance entre elSRA y el SDR en el modelo de SM por sobrecarga de fructosa, comprobado por una sobreexpresión del SRA junto con una inhibición de la producción endógena de la dopamina, a partirde la semana 4, en adelante. El desbalance entre ambos sistemas se asoció a la reducción de lanatriuresis y desarrollo de HTA, a partir del mismo período experimental. Como consecuenciade la sobrecarga de fructosa en la dieta y del desbalance entre el SRA y el SDR, se desarrolló unproceso inflamatorio renal que condujo progresivamente a la aparición de fibrosis y daño renalestructural, puesto en evidencia por la presencia de microalbuminuria y reducción de laexpresión de nefrina en la semana 12. Es de recalcar que los efectos de la sobrecarga defructosa en la dieta a nivel metabólico, hemodinámico, funcional renal y sobre el desbalanceentre el SRA y el SDR, resultaron ser tiempo-dependientes. El tratamiento con losartan tuvo efectos preventivos sobre el desarrollo deinsulinorresistencia, dislipemia e HTA por sobrecarga de fructosa. Asimismo, ejerció un efectopreventivo sobre la inhibición del SDR asociada al consumo de fructosa, demostrando larelación antagónica entre este sistema y el SRA, mediante la cual, la modificación de unsistema puede afectar el estado del otro sistema a nivel renal. El tratamiento con losartanpresentó un efecto renoprotector, al prevenir la aparición de daño renal estructural asociadoal consumo crónico de fructosa en la semana 12. Por último, la alteración del cociente urinario L-dopa/dopamina fue precoz a laaparición de inflamación y daño renal por sobrecarga de fructosa, mientras que demostróresponder adecuadamente al tratamiento con losartan.Los resultados obtenidos en esta tesis aportan nuevas evidencias acerca de losmecanismos mediante los cuales un sistema prohipertensivo y proinflamatorio como el SRApuede regular en menos a otro sistema antihipertensivo y antiinflamatorio como el SDR,estableciendo un circuito de retroalimentación positiva para el desarrollo de la HTA y la 19inflamación renal en el contexto del SM. Finalmente, los resultados de este trabajo de tesispermiten postular al índice L-Dopa/dopamina como posible biomarcador bioquímicodiagnóstico y como predictor de la respuesta al tratamiento y seguimiento de la HTA y el dañorenal inflamatorio.