Rol de los receptores nucleares activados por proliferadores peroxisomales gamma frente al exceso de andrógenos durante la foliculogénesis temprana

Abstract

La reproducción es uno de los procesos fisiológicos con mayor costo energético, tal es así que los mecanismos fisiológicos que controlan el balance energético se hallan ligados a la fertilidad. Existen múltiples endocrinopatías asociadas a desbalances metabólicos, entre ellas el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP). Esta es una de las patologías más frecuentes en mujeres en edad reproductiva y cuya alteración principal es el hiperandrogenismo. Estas pacientes presentan alteraciones en la foliculogénesis temprana dado que, por mecanismos aun no conocidos, no ocurre la selección de folículos dominantes. Con el propósito de dilucidar estos mecanismos, en el laboratorio se ha generado un modelo murino de hiperandrogenización con dehidroepiandrosterona (DHEA) para el estudio del desarrollo folicular temprano. El objetivo principal de este trabajo es evaluar si さes el exceso de andrógenos durante la vida peripuberal el que genera alteraciones en la funcionalidad ováricaざ y さIu=l es el ヴol de los receptores nucleares activados por proliferadores peroxisomales de tipo (PPAR eﾐ esta alteヴaIióﾐざ. En el presente trabajo encontramos que el estímulo con eCG indujo un aumento en el número de folículos, disminuyendo la atresia folicular de manera controlada, sin alterar los procesos apoptóticos. Por otro lado, el aumento en los niveles de progesterona sérica (P4), indica la capacidad esteroidogénica de estos ovarios, permitiéndonos estudiar los efectos del hiperandrogenismo sobre las primeras etapas de la foliculogénesis y la regulación de la esteroidogénesis. En ovarios provenientes de animales hiperandrogenizados, encontramos un aumento en la expresión de proteínas fundamentales, como StAR, mientras que otras enzimas reguladoras, como P450scc, se encuentran disminuídas. Esta alteración provocó una disminución en la producción de P4, generando un efecto deletéreo en estos folículos. Los PPAR actuarían como factores de transcripción, regulando la expresión de estas enzimas y estimulando la producción de P4 en las primeras etapas de la foliculogénesis, pero no siendo capaz de hacerlo en un ambiente hiperandrogénico. En estas condiciones, se produce un desbalance oxidativo en donde el GSHt es consumido rápidamente generándose daño a lípidos, lo cual alteraría la estructura de las membranas, provocando que las células no respondan correctamente al ambiente que las rodea, y entrando en un estado proapoptótico. De esta manera, el folículo entra en atresia.

Reproduction is one of the physiological processes with higher energy costs, that is so the physiological mechanisms that control energy balance are linked to fertility. There are multiple metabolic imbalances associated endocrinopathies, including Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). This is one of the most frecuent pathology in women of childbearing age and whose main alteration is hyperandrogenism. Women with PCOS have many troubles during early folliculogenesis given that, by unknown mechanisms, the dominant follicles can´t be selected. To try to elucidate this phenomenon, in the laboratory we have generated a rat model of early follicular development with dehydroepiandrosterone (DHEA). The main objective of this work is to evaluate if "it´s the excess of androgens during peripubertal life that generates alterations in ovarian function" and "Which is the role of peroxisome proliferator-activeted receptors (PPAR ) in this condition". In this work, we found that ECG stimulation induces an increase in the number of follicles, decreasing the follicular atresia in a controlled manner, without exacerbating apoptotic processes. In the other hand, an increase in the serum progesterone (P4) indicates the steroidogenic capacity of these follicles, allowing us to study the effects of hyperandrogenism on the early stages of folliculogenesis and the regulation of the steroidogenic pathway. Ovaries from animals treated with DHEA, we found an increase in the expression of key proteins such as StAR, while others regulatory enzymes are diminished, such as P450scc. This alteration causes a decrease of P4, producing a deleterious effect on these follicles. PPAR act as transcription factor of these enzymes by stimulating the production of P4 in the early stages of folliculogenesis, but not being able to do so in a hyperandrogenic environment. In these conditions, GSHt is rapidly consumed which increases the damage to lipids, altering the membrane structure and causing the cells do not respond to the surrounding environment, and entering into a proapoptotic state. In this manner, the follicle is leading to atresia.