Nefropatía asociada a la Enfermedad de Cushing en el Canino: Estudio de variables de valor predictivo de daño renal

Abstract

La Enfermedad de Cushing (EC) se caracteriza por un estado de hipercortisolismo crónico, que provoca alteraciones metabólicas y sistémicas. Está asociada a gran cantidad de comorbilidades entre ellas la hipertensión arterial, de alta prevalencia, que conduce, junto con el hipercortisolismo, a la enfermedad renal, y ambas tienen repercusión en parámetros de coagulación, induciendo un estado de hipercoagulabilidad con riesgo de trombosis. Para el estudio de estas comorbilidades se evaluaron perros con EC, evidenciándose disminución del oxido nítrico (NO) correlacionado con el aumento del cortisol (r= -0.67; P<0.0001), asociados al aumento de presión arterial [PS y cortisol (r=0.46; P=0.008) PS y NO (r= - 0.87; P<0.0001)], con predominio de la presión diastólica (PD). PD correlacionó con cortisol (r=0.63; P<0.0001) de forma positiva y con el NO (r= -0.81; P<0.0001) de forma inversa. Repercutiendo la PD, en parámetros renales afectándose la tasa de filtrado glomerular (GFT) (r= - 0.58; P=0.007) y aumentando la proteinuria, evidenciada por el aumento en la relación proteína/creatinina en orina (UPC) (r= 0.8; P<0.001). UPC es un indicador de daño glomerular temprano. La utilización del Índice de resistencia (IR), relacionado al UPC y la presión arterial, posee gran valor pronostico de afección renal. Para el posterior empleo de la terapia renoprotectora e hipotensora más efectiva, se realizó la comparación entre 2 grandes grupos de perros con EC según valor de UPC, a su vez subdivididos según presión arterial. Se comparó Enalapril vs Doxazosina entre los distintos grupo, siendo más efectiva la Dozaxosina en reducir UPC (*P-valorBvsE= 0,01) y presión arterial (PS: P-valorBvsE = 0,01 y PvalorBvsE= 0,027; PD P-valorBvsE = 0,002). Se pudo comprobar el estado de hipercoagulabilidad en perros con EC, a través de su comparación con un grupo control (perros sanos), encontrándose las concentraciones de Factor de von-Willebrand (FvW) y el Inhibidor del Activador de Plasminogeno-1 (PAI-1) elevadas (P-valor=0,003 y P-valor=0,002 respectivamente), y disminuida la actividad de Antitrombina III (ATIII), la cual se asoció al aumento de UPC (r=-0,75; Pvalor <0,001) y presencia de Dímero-D + (DD) (r=-0,5; P-valor=0,008), habiendo correlación en ambos casos. Resultados de gran utilidad para su posterior utilización como indicadores tempranos de riesgo de trombosis o Tromboembolismo pulmonar (TEP), asociados a sintomatología clínica e imágenes confirmatorias, para posterior terapia profiláctica. Se evaluaron las concentraciones de aldosterona y Angiotensina II (Ang II) en perros con EC comparándola con perros sanos, para explicar parte de los mecanismos involucrados en el desarrollo de hipertensión. Los resultados arrojaron que la aldosterona no estaría involucrada, ya que su concentración fue la misma en controles sanos que perros con EC (P-valor= 0,8), no así la Ang II que se la encontró aumentada en los perros cushing (P-valor< 0,001). Los datos aportados en esta tesis son de gran relevancia para ampliar el conocimiento en la fisiopatología de esta enfermedad y mejorar el diagnostico precoz de estas comorbilidades e implementar terapias preventiva adecuada en la clínica diaria que mejorarán la calidad y sobrevida del paciente.

Cushing's disease (CD) is characterized by chronic hypercortisolism, which cause metabolic and systemic alterations. It is associated to a lot of comorbidities, hypertension is one of them, which leads along with hypercortisolism, to kidney disease, and both have an impact on coagulation parameters which develops in an hypercoagulability state with thrombosis risk. Taken all this to account, CD’s dogs were studied. The results showed an important decrease in nitric oxide (NO) correlated with the increase in cortisol (r = -0.67, P <0.0001), and both were associated with an increase in blood pressure [(PS and cortisol (r = 0.46, P = 0.008) PS and NO (r = - 0.87; P <0.0001)], specially with diastolic pressure (PD). PD correlated with cortisol (r = 0.63, P <0.0001) positively and with NO (r = -0.81; P <0.0001). All this has an impact in renal parameters affecting the glomerular filtration rate (GFT) (r = - 0.58, P = 0.007) and increasing proteinuria, evidenced by the increase in protein/creatinine ratio in urine (UPC) (r = 0.8, P <0.001), which is an indicator of early glomerular damage. Using Resistance Index (IR) related to the UPC and blood pressure have a high prognostic value of renal affection. To decided what treatment is the most effective renoprotective and hypotensive therapy, a comparison was made between 2 groups of CD’s dogs according to the UPC value, they were also subdivided according to arterial pressure. Enalapril vs Doxazosina were compared. The comparison was made between all the gropus. Dozaxosine was the most effective in reducing UPC (*P-valorBvsE= 0,01) and blood pressure (PS: P-valorBvsE = 0,01 and P-valorBvsE= 0,027; PD P-valorBvsE = 0,002). The hypercoagulability state in CD’s dogs was confirmed, a comparison between a control group (healthy dogs) and cushing’s dogs was made, it was found in cushing’s dogs a high concentrations of von-Willebrand Factor (FvW) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) (P-value = 0.003 and P-value = 0.002 respectively), and a decreased in activity of Antithrombin III (ATIII), which was associated with an increase of UPC (r = -0.75, P-value <0.001 ) and presence of D-Dimer + (DD) (r = -0.5, P-value = 0.008), having a correlation in both cases. Those results have a great utility as early indicators of thrombosis risk or pulmonary thromboembolism (TEP). Indicators associated with clinical symptoms and a possitive lung thrombosis image are needed to confirm the TEP. To explain one of the mechanisms involved in the development of hypertension, the concentrations of aldosterone and Angiotensin II (Ang II) in CD’s dogs were compared with a group of healthy dogs. The results showed that aldosterone would not be involved, becuase the concentration was the same in healthy controls as CD’s dogs (P-valor= 0,8), but Ang II was found increased in cushing’s dogs (P-valor< 0,001), which means that it has a rol in cushing's hypertension. The resaults of this research thesis has a great relevance to expand the knowledge in the pathophysiology of this disease. It will help to improve the early diagnosis of these comorbidities and to implement appropriate preventive therapies in the daily clinic which will improve the quality life and survival of the patient.