Caracterización celular y molecular de la enfermedad mínima residual en cáncer

Abstract

La principal causa de muerte entre los pacientes con cáncer es la aparición de metástasis. Es corriente observar recaídas luego de largos periodos libres de enfermedad, aún luego de la cirugía, quimioterapia y radioterapia. La fuente de estos nuevos focos de crecimiento son células que se mantuvieron “dormidas” o quiescentes, y que por razones que aún se encuentran en estudio, reanudan su crecimiento. La enfermedad diseminada que persiste luego del tratamiento y es indetectable clínicamente es lo que se conoce como enfermedad mínima residual. Actualmente poco se sabe sobre los procesos puestos en juego durante el pasaje de estas células diseminadas desde un estado quiescente a un estado proliferativo. Una de las problemáticas más relevantes es la falta de tratamientos que resulten efectivos a la hora de atacar la enfermedad mínima. Teniendo en cuenta las características biológicas de estas células resulta lógico que no respondan de la misma manera que el tumor primario o las metástasis ya establecidas a drogas adyuvantes y tratamientos que consisten en atacar la capacidad proliferativa tumoral. Comprender este fenómeno permitiría conocer las señales claves en la transición, información que resultaría extremadamente útil a la hora del diseño de nuevas drogas, o el análisis de los efectos de las drogas ya existentes sobre las células dormant o quiescentes. Para este fin, es necesario contar con modelos de estudio in vitro e in vivo propicios. Una de las principales barreras a la hora de estudiar nuevos fármacos es la poca disponibilidad de modelos de estudio que reflejen de manera fiel la situación clínica de un paciente que ha sido tratado por la aparición de una neoplasia primaria y (a pesar de no ser detectadas) presenta células diseminadas con el potencial de formar un foco secundario de crecimiento. A partir de las problemáticas planteadas, esta tesis doctoral se desarrolla a lo largo de tres capítulos, con el objetivo de estudiar el rol de proteínas con funciones aún no determinadas en aspectos claves de la biología tumoral, en particular en el proceso de latencia, diseminación y desarrollo de recidivas. De forma paralela, se diseñaron modelos de estudio in vivo para su aplicación en el estudio del efecto de nuevas drogas en los procesos nombrados. Particularmente, dentro de las quinasas propuestas como determinantes del fenotipo quiescente se encuentra p38. Se ha reportado que esta quinasa se encuentra activa en células solitarias diseminadas quiescentes y en micrometástasis. Sin embargo, el rol de p38 en la biología tumoral resulta un tema controversial. En varias publicaciones se reportan resultados que posicionan a p38 como una proteína que favorece el crecimiento tumoral, y es por esto frecuentemente propuesta como un blanco interesante para el desarrollo de drogas antitumorales. En este trabajo, se muestra que la inhibición química de p38 en células F3II (carcinoma de mama murino) favorece la proliferación en cultivo 3D, la activación de la quinasa mitogénica ERK1/2, la expresión de integrinas ɑ5 en la membrana citoplasmática, con el consecuente aumento en la adhesión celular. Adicionalmente, se desarrollaron modelos de estudio in vivo que mimetizan el proceso de diseminación de células tumorales luego de una intervención quirúrgica, así como también un modelo para el estudio de la latencia tumoral. En todos los casos, se estudió el efecto de la modulación negativa de p38 en estos modelos, observando que su inhibición le otorga a las células F3II ventajas adaptativas, lo cual se tradujo en un aumento en el desarrollo de recidivas, una marcada tendencia al aumento en el número de metástasis pulmonares, y una disminución en los tiempos de latencia tumoral. Por último, se aplicaron los modelos desarrollados para estudiar el efecto de un novedoso péptido anti-CK2 denominado CIGB-300. Este péptido mostró una marcada tendencia a reducir la aparición de focos secundarios en pulmón luego de la remoción quirúrgica del tumor primario. En síntesis, en este trabajo se recalca la importancia de la quinasa p38 en el control del crecimiento y la agresividad de la línea F3II, demostrado tanto in vitro como in vivo. A su vez, se proponen novedosos modelos in vivo basados en la modulación de dicha quinasa, como herramienta para el estudio del efecto de nuevos compuestos con potencial antitumoral.