Alteraciones ultraestructurales en la mucosa del colon de ratas tratadas con nifurtimox

Abstract

El nifurtimox (Nfx) es un fármaco empleado en el tratamiento del Mal de Chagas agudo que ha evidenciado en su uso clínico y en estudios experimentales efectos colaterales tóxicos que comprometen su empleo. Estos efectos fueron correlacionados con la nitrorreducción del Nfx a radical nitroanión y la generación de aniones superóxido a través de un ciclo redox. El objetivo de este trabajo fue verificar si después de la administración oral de Nfx (100 mgžkg-1) a ratas macho Sprague Dawley se observan alteraciones ultraestructurales en el colon. Los resultados mostraron que 24 h después de administrar el Nfx se observan alteraciones consistentes en una dilatación moderada del retículo endoplásmico y en una dilatación intensa del complejo de Golgi en las células epiteliales colónicas. El Nfx está presente en el tejido colónico 1 y 3 h después de su administración oral, en concentraciones de 9.7 ± 2.9 y 7.0 ± 1.7 nmolžg -1 respectivamente. Los estudios de actividad nitrorreductásica del Nfx, espectrofotómetricos y por HPLC, en fracciones subcelulares, permiten establecer su presencia en la fracción microsomal, con valores de 0.72 ± 0.29 y 0.26 ± 0.04 nmol Nfxžmin‑1žmg-1 proteína, pero no en el citosol. Los resultados muestran una correlación entre la localización del daño observado y la fracción celular donde ocurre la nitrorreducción. El daño intenso del complejo de Golgi producido por el Nfx sugiere potenciales alteraciones en las funciones de síntesis y/o almacenamiento de productos de secreción de la mucosa colónica.

Nifurtimox (Nfx) is a chemotherapeutic agent used in the treatment of acute Chagas’ disease. Clinical and experimental studies with this nitroheterocyclic compound evidenced serious undesirable side effects. These were correlated with Nfx nitroreduction to a nitroanion radical followed by superoxide anion generation through a redox cycling process. The aim of this study was to verify whether the oral administration of Nfx to Sprague Dawley male rats (100 mgžkg-1, po) produced any observable ultrastructural alteration in the cells of the colonic mucosa. Results showed that 24 h after Nfx administration there were observable alterations in this type of cells. They essentially consisted of moderate dilatation of their endoplasmic reticulum and intense dilatation of their Golgi complex. Already 1 and 3 h after Nfx administration, the original compound reached a concentration of 9.7 ± 2.9 and 7.0 ± 1.7 nmolžg-1 respectively in the colonic tissue. Studies on Nfx nitroreductase activity of colonic mucosa as determined spectrophotometrically and by HPLC methods showed that the microsomal fraction (from 0.72 ± 0.29 to 0.26 ± 0.04 nmol Nfxžmin-1žmg-1 protein) but not the cytosol had the ability to nitroreduce Nfx. The results obtained show a correlation between the ultrastructural localization of injury and that of nitroreductase activity. The intense deleterious effects of Nfx in the Golgi apparatus suggest the potential occurrence of alterations in the synthesis/storage of secretory products of the colonic mucosa.