Posibles alteraciones en el sustrato neurobiológico y conductual provocadas por la separación materna temprana en un modelo animal de depresión: tratamiento con tianeptina

Abstract

La vulnerabilidad a los trastornos emocionales como la depresión puede surgir a partir de la interacción entre el ambiente temprano y adulto que incluyen componentes estresantes. La separación materna temprana produce efectos neurobiológicos duraderos que pueden cambiar la respuesta al estrés crónico durante la adultez. El estrés crónico afecta fuertemente el sistema serotoninérgico, y produce retracción dendrítica modificando la morfología del hipocampo dorsal. La memoria contextual depende de esta estructura, y el antidepresivo tianeptina revierte las modificaciones morfológicas inducidas por el estrés. Por lo tanto, evaluamos si la interacción entre la separación materna temprana y el estrés crónico afecta: 1) la distribución de neuronas serotoninérgicas activas en el Núcleo Dorsal del Rafe (NDR) a través de inmunohistoquímica, 2) el volumen del hipocampo dorsal y de sus áreas empleando estereología y 3) la memoria dependiente del hipocampo mediante un paradigma de condicionamiento de miedo contextual, en ratas tratadas con tianeptina.Se emplearon ratas Wistar macho que fueron sometidas a separación materna diariamente durante 4,5 h entre los días postnatales (DPN) 1-21. Entre los DPN 50-74 se expuso a las ratas a un protocolo de estrés crónico e impredecible y simultáneamente se las trató con tianeptina (10 mg / kg), conformando ocho grupos: sin estrés / vehículo, sin estrés/tianeptina, estrés crónico/ vehículo, estrés crónico/ tianeptina, separación materna-sin estrés /vehículo, separación materna-sin estrés/tianeptina, separación materna- estrés crónico/vehículo y separación materna-estrés crónico/tianeptina.Encontramos una interacción entre los efectos de la separación materna y el estrés crónico impredecible en el número de neuronas serotoninérgicas activas en el NDR y en la memoria de miedo contextual. La combinación de estos estresores produjo un aumento de la activación de las células serotoninérgicas en comparación con las ratas sólo sometidas a estrés crónico, alcanzando el mismo valor que las controles. De manera semejante, cuando se aplicaron ambos estresores la memoria de miedo ante el contexto fue similar a la de los controles, mientras que cada protocolo de estrés por separado redujo la evocación de esta memoria. El antidepresivo tianeptina produjo una disminución del volumen del hipocampo dorsal en las ratas separadas y estresadas, en comparación con aquellas solamente sometidas a separación materna.Cuando los dos estresores se combinan, tanto los niveles de activación de las neuronas serotoninérgicas como la memoria contextual se asemejan a los controles. En consecuencia, nuestros datos soportan la idea de una correspondencia del fenotipo exhibido cuando el entorno temprano y el adulto coinciden.

Vulnerability to emotional disorders like depression derives from interactions between early and late environments, including stressful conditions. Early maternal separation produce lasting neurobiological effects that can change the response to chronic stress later in life. During adulthood, chronic stress strongly affects the serotonin (5HT) system and dorsal hippocampus morphology. Morphologic alterations of hippocampus alter contextual memory, but antidepressant tianeptine reverse the stress-induced morphological impairments. Therefore, we evaluated whether, the interaction between early maternal separation and chronic stress affects 1) the distribution of active serotonergic neurons in the dorsal raphe nucleus (DRN) through immunohistochemistry, 2) the volume of the dorsal hippocampus and its areas using stereology and 3) the hippocampal-dependent memory using a fear conditioning test, in rats treated with tianeptine. Male Wistar rats were subjected to daily maternal separation for 4.5 h between postnatal days (PND) 1- 21. Between PND days 50-74, rats were exposed to chronic unpredictable stress and simultaneously treated with tianeptine (10 mg/kg), providing eight groups. unstressed/vehicle, unstressed/tianeptine, chronic stress/vehicle, chronic stress/tianeptine, maternal separation-unstressed/vehicle, maternal separation-unstressed/tianeptine, maternal separation-chronic stress/vehicle, and maternal separation-chronic stress/tianeptine. We found an interaction between the effects of maternal separation and chronic unpredictable stress on Fos-5HT immunoreactive cells at mid-caudal leve) of the DRN. Maternally separated-chronically stressed rats showed an increase of Fos-5HT immunoreactive cells compared with chronically stressed rats, reaching the same value as controls. The ventrolateral and dorsal subdivisions of the NDR were significantly more active than the ventral pad. At the rostral leve) of the NDR, tianeptine decreased the number of Fos-5HT cells of the non-maternally separated groups, both unstressed and stressed. Maternally separated-stressed/ tianeptine rats showed a diminished apical stratum of CA1 and CA2/3 than the corresponding maternally separated-unstressed/tianeptine rats. The combination of stressors produced an increase in memory -freezing response- similar to those of the control group during post-conditioning. In this test, during the retrieval stage, both maternal separation and chronic stress decreased freezing response, while tianeptine had no effect on that behavior. Our results show that maternal separation decreases the retrieval of contextual memories, while chronic unpredictable stress decreases the activation of 5HT neurons in the DRN and the percentage of freezing to context. Tianeptine can affect the CA1 and CA2/3 apical volumes differently depending on the nature and quantity of stressors but cannot alter memory. Finally, when the two stressors combine, both the activation levels of 5HT neurons in the DRN and the freezing before the context during the postconditioning are similar to controls. Consequently, our data suppod the idea of a match in phenotype exhibited when the early and the adult environment correspond.