Anestésicos volátiles y sus efectos sobre la cadena respiratoria. Regulación de la óxido nítrico sintasa mitocondrial

Abstract

Las mitocondrias juegan un papel vital en el metabolismo energético; En el interior se produce la fosforilación oxidativa en la cadena de transporte de electrones y la generación de equivalentes de reducción por el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). La deficiencia de hemo producida por una síntesis reducida o un catabolismo acelerado provocaría un daño celular grave. Anteriormente, demostramos que los agentes porfirinogénicos afectaban a varios metabolismos en cerebro de ratones cepa CF1 y y en un modelo genético murino de Porfiria intermitente aguda (AIP). El objetivo general de esta tesis fue estudiar los mecanismos por los cuales los anestésicos volátiles alteran el metabolismo mitocondrial. Los objetivos específicos fueron: I) Dilucidar el efecto de los anestésicos volátiles sobre la cadena respiratoria mitocondrial en el encéfalo de ratón. II) Comparar los resultados en animales con otros fármacos porfirinogénicos y en condiciones patológicas del precursor del metabolismo del hemo, ácido 5-aminolevulic (ALA). III) Evaluar, en el encéfalo del ratón, la posible relación entre la biosíntesis del hemo, el ciclo del ácido tricarboxílico y la cadena respiratoria. IV) Analizar la participación de la isoforma mitocondrial de la Óxido nítrico sintasa (mtNOS) en la regulación de la cadena respiratoria. Se observaron alteraciones bioquímicas en los complejos de la cadena respiratoria que variaban según la cepa de ratones y la mutación. Los cambios observados en las actividades del ciclo de TCA darían como resultado una deficiencia de los equivalentes de reducción del donante, NADH y FADH2, y podrían justificar las alteraciones en las actividades de los complejos de la cadena respiratoria informados anteriormente. Los resultados refuerzan nuestra resultados previos y apoyan la hipótesis de que habría más de un factor para explicar la patogénesis de los ataques agudos de la PAI además de confirmar la porfirinogenicidad de los anestésicos volátiles.

The mitochondria play a vital role in energy metabolism; inside this organele occur oxidative phosphorylation in the electron transport chain and the generation of reduction equivalents by the tricarboxylic acid (TCA) cycle. Heme deficiency produced by a reduced synthesis or an accelerated catabolism would trigger severe cell damage. Previously we demonstrated that porphyrinogenic agents affected several brain metabolisms in encephalon CF1 and Acute intermittent Porphyria (AIP) genetic mice model.The general aim of this Thesis was to study the mechanisms by which volatile anesthetics alter mitochondrial metabolism: For this purpose, it was proposed: I) To elucidate the effects of volatile anesthetics on the mitochondrial respiratory chain in mouse encephalon. II) To compare the results in animals treated with other porphyrinogenic drugs and under pathological conditions of high levels of the heme metabolism precursor, 5-aminolevulic acid (ALA). III) To evaluate, in the mouse encephalon, the possible relationship between heme biosynthesis, the tricarboxylic acid cycle and the respiratory chain. IV) To analize the participation of the mitochondrial isoform of nitric oxide synthase (mtNOS) in the regulation of the respiratory chain. Biochemical alterations in the different complexes of respiratory chain that varied according to the strain of mice and mutation were observed. The changes detected in the activities of TCA cycle would result in a deficiency of the donor reduction equivalents, NADH and FADH2, and could justify the alterations in the activities of respiratory chain complexes. Results reinforce our previous reports and support the hypothesis that there would be more than one factor to explain the pathogenesis of acute attacks. Also, data support the porphyrinogenicity of volatile anaesthetics.