Caracterización de mecanismos moleculares de agresividad tumoral activados por p53 mutante

Abstract

La presencia de mutaciones en el gen que codifica al supresor tumoral p53 constituye una de las alteraciones genéticas más frecuentes en el cáncer. La mayoría de dichas mutaciones son del tipo missense, lo que conduce a la expresión abundante de proteínas mutantes de longitud completa. Las mutantes de p53 no solo pierden la función de supresor tumoral, sino que también pueden adquirir nuevas actividades que promueven la progresión tumoral. A pesar de las evidencias que demuestran que p53 mutante aumenta la agresividad tumoral, los mecanismos que subyacen a esta actividad han sido poco caracterizados. Un aspecto notable de muchas mutantes puntuales de p53 es su capacidad de alterar la expresión génica, aún cuando la mutación anula su capacidad de actuar como un factor de transcripción. Con el fin de comprender en mayor profundidad este fenómeno, en el presente trabajo de tesis estudiamos la relación entre la familia de p53 y la expresión de ICMT, identificado por nuestro grupo como un gen inducido por p53 mutante. ICMT juega un papel clave en la regulación de proteínas preniladas, catalizando la carboximetilación del extremo C-terminal. A pesar de las crecientes evidencias que sugieren que las alteraciones en la red de proteínas preniladas pueden afectar la progresión tumoral, la regulación de este complejo proceso de modificación post-traduccional y el papel específico de ICMT no se comprenden completamente. Nuestro trabajo revela un vínculo entre el procesamiento posterior a la prenilación y la vía de p53. Descubrimos que los miembros de la familia p53 afectan la expresión de ICMT de diferentes maneras. Las proteínas relacionadas con la supresión tumoral, como p53 wild type (wt) e isoformas TAp63 y TAp73, mostraron un efecto negativo sobre la expresión de ICMT, lo que sugiere que este gen está bajo una regulación precisa en células normales. Por el contrario, la expresión de ICMT se vio potenciada por los mutantes puntuales de p53, lo que apoya la noción de que el estado de p53 afectaría los niveles de ICMT durante la progresión tumoral. A su vez, demostramos que la sobreexpresión de ICMT contribuye con fenotipos agresivos in vitro e in vivo. Además, encontramos una correlación entre el estado de p53 y la expresión de ICMT en pacientes con cáncer de mama y pulmón. En conjunto, nuestros resultados sugieren que la interrelación funcional entre los miembros de la familia p53 y las formas mutantes de p53 aumenta los niveles de ICMT durante la tumorigénesis, y de esta forma, coopera con la activación de mecanismos de agresividad tumoral.