Impacto de las Vías Wnt en la regulación de la respuesta inmune y la inmunopatología durante la infección con Trypanosoma cruzi

Abstract

La enfermedad de Chagas, causada por el parásito Trypanosoma cruzi, es la mayor causa de enfermedad cardíaca y de muertes por problemas cardiovasculares en áreas endémicas localizadas en América Latina. Cada año ocurren aproximadamente 12.000 muertes atribuidas a la severidad de la cardiopatía crónica ocasionada por la enfermedad de Chagas (CCC). Es bien aceptado que tanto la persistencia del parásito como la excesiva respuesta inmune inflamatoria generada por la infección, poseen un rol fundamental en el desarrollo de la CCC. Las vías de señalización Wnt son esenciales para el desarrollo y diversos procesos biológicos. Se ha descripto que las proteínas Wnt son secretadas por macrófagos (Mo) y células dendríticas (CDs) luego de la señalización inducida por receptores TLR y citoquinas pro-inflamatorias. En estas células, la señalización mediada por Wnt / -catenina (canónica) y Wnt / Ca++ está asociada a un perfil tolerogénico, la secreción de citoquinas anti-inflamatorias y la inducción de células T regulatorias (Treg). Además, en los últimos años se ha demostrado que las vías Wnt se encuentran involucradas en la regulación de procesos inflamatorios y que componentes de estas vías son modulados en una gran variedad de patologías cardíacas. En este trabajo de tesis se investigó el rol de las vías de señalización Wnt en la modulación de la respuesta inflamatoria / tolerogénica, el control de la replicación del parásito y el desarrollo de CCC. Se demostró que la infección por Trypanosoma cruzi induce la activación de las vías Wnt / β-catenina y Wnt / Ca++ en Mo y que esta activación es crítica para sostener la replicación parasitaria in vitro, ya que el tratamiento con inhibidores de la vía Wnt / βcatenina o de la secreción de proteínas Wnt limitó la replicación intracelular del parásito. La inhibición resultó en la activación de mecanismos que promueven el control de la replicación intracelular del parásito mediante la inducción de la secreción de citoquinas pro-inflamatorias, la activación de la enzima IDO y la inhibición de la enzima arginasa. De manera similar, la inhibición farmacológica in vivo de la secreción de proteínas Wnt con IWP-L6, fue capaz de controlar la replicación del parásito y mejorar la sobrevida de ratones B6 infectados. Además, se demostró que el mismo tratamiento promueve la resistencia a la infección y modula la respuesta específica de tipo Th2, característica de ratones BALB/c, hacia una respuesta protectora de tipo Th1 a la vez que disminuye la función supresora de células Treg. Asimismo, Finalmente, el tratamiento in vivo con IWP-L6 previno el desarrollo de la patología cardíaca en los ratones BALB/c infectados. Los hallazgos de esta tesis contribuyen al entendimiento de mecanismos celulares que orquestan diferentes señales que promueven una respuesta inmune efectiva capaz de restringir la replicación parasitaria y prevenir la inmunopatología cardíaca asociada a la enfermedad de Chagas crónica. Estos hallazgos contribuyen aportes para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas para ser utilizadas solas o combinadas con otras drogas para el tratamiento de esta infección.