Efectos vasculares de raloxifeno y alendronato

Abstract

El objetivo del trabajo fue estudiar y comparar los efectos vasculares de fármacos empleados en el tratamiento de la osteoporosis: el modulador selectivo del receptor de estrógenos raloxifeno y el bisfosfonato alendronato. Se investigaron las acciones in vitro sobre procesos celulares vitales para la salud vascular: la biodisponibilidad de óxido nítrico y la interacción monocito-plaqueta-endotelio. Ambos fármacos estimularon la producción del vasoactivo en las dosis ensayadas (56; 64% sobre control, raloxifeno; alendronato). Para el estudio del mecanismo de acción se emplearon el antagonista del receptor de estrógenos ICI 182780 e inhibidores específicos de las vías MAPK (PD98059) y PI3K (LY294002). El receptor de estrógenos y la vía PI3K participan en el mecanismo de acción del raloxifeno, mientras que la vía MAPK en la acción vascular del alendronato. En condiciones de elevado calcio extracelular, el alendronato mantuvo su capacidad de estimular la síntesis de óxido nítrico (80,5% sobre el control, p<0,05), mientras que el raloxifeno pierde su potencial de acción sobre la producción del vasoactivo. En ensayos de agregación plaquetaria determinamos que el raloxifeno ejerce un marcado efecto antiagregante (65; 76% de inhibición con respecto al control, raloxifeno 1; 10 nM, p<0,05). Al estudiar la interacción monocito-endotelio, el alendronato no modificó la adhesión basal de monocitos, pero suprimió parcialmente la adhesión inducida por el proinflamatorio lipopolisacárido bacteriano. En resumen, si bien basalmente cada fármaco regula positivamente la función vascular con mecanismos de acción específicos, ante condiciones de estrés solo el alendronato exhibe una capacidad de sustentar los efectos beneficiosos.

The aim of this work was to study and compare the vascular effects of two drugs frequently used osteoporosis treatment, the estrogen receptor modulator raloxifene and the bisphosphonate alendronate. We investigate the in vitro actions of raloxifene and alendronate on key cellular processes involved in vascular homeostasis such as the bioavailability of nitric oxide, and monocyte-platelet-endothelium interactions. Using endothelial cells cultures we found that, both drugs significantly enhanced nitric oxide production (56; 64% over control, raloxifene; alendronate respectively). The mechanism of action evoked by each drug was studied employing an estrogen receptor antagonist (ICI 182780 compound), and specific MAPK (PD98059) y PI3K (LY294002) inhibitors. The evidence obtained shows that estrogen receptor and PI3K mediated vascular raloxifene actions, meanwhile the effect of alendronate was dependent on MAPK signalling transduction pathway. When endothelial cells were incubated in high extracellular calcium concentrations, only alendronate was able to sustain its stimulatory action on nitric oxide synthesis. In platelet aggregation assays, we found that raloxifene exhibits a potent antiaggregatory action. To study monocyte-endothelium interactions, the effect of alendronate on monocyte adhesion to endothelial cells was evaluated. The bisphosphonate did not affect basal mononuclear adhesion, but significantly prevented monocyte adhesion induced by inflammatory environment represented by the presence of bacterial lipopolysaccharide. In summary, although both drugs elicited potential beneficial action on key process involved in vascular health, under stress conditions only alendronate maintain its capability to modulate the synthesis of the main vasoactive factor, nitric oxide.