Inhibición de la hipertrofia ventricular izquierda, normalización de la respuesta contráctil cardíaca y estrés oxidativo en hipertensión experimental

Abstract

Introducción y objetivos: La hipertrofia ventricular izquierda secundaria a hipertensión arterial se ha interpretado como un mecanismo de protección para reducir el estrés parietal y prevenir la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, paradójicamente, su presencia se acompaña de un incremento de la morbimortalidad cardiovascular. El presente estudio se llevó a cabo con el propósito de evaluar si el tratamiento antihipertensivo crónico inhibe el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda y revierte el deterioro de la respuesta betaadrenérgica cardíaca y su posible relación con cambios en el metabolismo oxidativo del miocardio. Material y métodos: Ratas macho espontáneamente hipertensas (REH, 2 meses de edad) se distribuyeron en grupos (n grupo = 18) grupo según (mg/kg, v.o.): losartán 30 (L), hidralazina 11 (H), rosuvastatina 10 (R), carvedilol 20 (C), agua (control tratamiento). Control hipertensión: 18 ratas normotensas (Wistar-Kyoto, WKY). Periódicamente se registraron la presión arterial sistólica (PAS) (pletismografía, en animales despiertos) y el peso corporal (PC). Luego de 16 meses se practicó eutanasia. El 50% de los corazones se montaron en preparación de Langendorff para medir contractilidad preestímulo y posestímulo betaadrenérgico [isoproterenol (Iso): 10-9M, 10-7M, 10-5M]. En los corazones restantes se registró el peso del ventrículo izquierdo (PVI), que se normalizó por el PC. Se cuantificó la expresión inmunohistoquímica de tiorredoxina 1(Trx-1), peroxirredoxina 2 (Prx-2) y glutarredoxina 3 (Grx-3) (indicadores antioxidantes). Resultados: Peso corporal: similar en todos los grupos. PAS (mm Hg): 154 ± 3 (L), 137 ± 1 (H), 190 ± 3 (R)**, 206 ± 3 (REH)*, 183 ± 1 (C)**, 141 ± 1 (WKY) (*p < 0,05 vs. L, H, WKY; **p < 0,05 vs. L, H, WKY, REH). El PVI/PC de REH y R fue mayor (p < 0,05) respecto de L, H, C y WKY. En C no se observó correlación entre hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda. Grupos REH, R y C: mostraron depresión de contractilidad basal vs. L, H y WKY. Respuesta a Iso 10-5 M: similar en WKY y L; disminuida en C, H, R y REH. Expresión de Trx-1, Prx-2 y Grx-3: aumentó en C, H, R y L (1,5-2 veces promedio; p < 0,01 vs. REH y WKY). Conclusiones: El tratamiento con losartán, hidralazina y carvedilol previno el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda. El losartán normalizó la respuesta al isoproterenol en REH. Factores adicionales participarían en el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda con deterioro de la respuesta inotrópica a la estimulación betaadrenérgica en hipertensión. El aumento en la expresión de tiorredoxinas por tratamientos antihipertensivos sugiere un beneficio asociado, aumentando la respuesta antioxidante frente al estrés oxidativo en hipertensión.

Background and objectives: Left ventricular hypertrophy secondary to hypertension has been perceived as a protective mechanism to reduce wall stress and prevent heart failure. However, its presence is paradoxically associated with increased cardiovascular morbidity and mortality The aim of this study was to evaluate whether chronic antihypertensive treatment inhibits the development of left ventricular hypertrophy and normalize the reverting impaired cardiac beta-adrenergic response, and its possible association with changes in myocardial oxidative metabolism. Methods: Spontaneously hypertensive male rats (SHR, 2 months old) were divided into groups (n grupo = 18) according to (mg/ group kg, p.o): losartan 30 (L), hydralazine-11 (H), rosuvastatin 10 (R), carvedilol 20 (C), and water (control treatment). The control hypertension group consisted of 18 normotensive rats (Wistar-Kyoto, WKY). Systolic blood pressure (SBP) (plethysmography in awake animals) and body weight (BW) were measured periodically. The animals were sacrificed at 16 months and 50% of the hearts were mounted in a Langendorff system to measure contractility before and after beta-adrenergic stimulation [isoproterenol (Iso): 10-9 M, 10-7 M, and 10-5 M]. In the remaining hearts left ventricular weight (LVW) was measured and normalized by B W. Immunohistochemical expression of thioredoxin 1 (Trx-1), peroxyredoxin 2 (Prx-2) and glutaredoxin 3 (Grx-3) (antioxidant indicators) was quantified. Results: Body weight was similar in all groups. Systolic blood pressure (mm Hg) was 154 ± 3 (L), 137 ± 1 (H), 190 ± 3 (R)**, 206 ± 3 (SHR)*, 183 ± 1 (C)**, and 141 ± 1 (WKY) (* p < 0.05 vs. L, H, WKY, ** p < 0.05 vs. L, H, WKY, SHR). LVW/BW was higher in SHR and R (p < 0.05) compared with L, H, C and WKY. In C, there was no correlation between hypertension and left ventricular hypertrophy. SHR, R and C evidenced baseline contractile depression vs. L, H and WKY. The response to 10-5 M Iso was similar in WKY and L, and reduced in C, H, R and SHR. The expression of Trx-1, Prx-2 and Grx-3 increased in C, H, R and L (average increase: 1.5-2 times; p < 0.01 vs. SHR and WKY). Conclusions: Treatment with losartan, hydralazine, and carvedilol prevented the development of left ventricular hypertrophy. Losartan normalized the response to isoproterenol in SHR. Additional factors might participate in the development of left ventricular hypertrophy with impaired inotropic response to beta-adrenergic stimulation in hypertension. The increased ex-pression of thioredoxins as a result of antihypertensive treatment suggests an additional benefit, increasing the antioxidant response against oxidative stress in hypertension.