Desvío en la ontogenia de timocitos SP CD8 desde el linaje convencional hacia el innato en situaciones infecciosas/inflamatorias Th1

Abstract

El timo es un órgano linfático primario de gran importancia para el sistema inmune ya que en él ocurre el desarrollo y diferenciación de los timocitos que van a constituir las células T, una de las poblaciones principales de la inmunidad adaptativa. El estudio del sistema inmune es muy complejo y continuamente existen reportes de nuevas células que participan en el desarrollo de la inmunidad y funciones de las mismas. Hace algunos años se describió la existencia de un grupo de células con características innatas, que derivan, al igual que las células T convencionales, de un timocito doble positivo. Se las llama ?células innatas? porque presentan un fenotipo de memoria y al ser estimuladas producen rápidamente una gran cantidad de citoquinas de manera Ag-independiente. En particular se ha descripto una población de células T CD8+ innatas que se desarrollan en animales con diferentes deficiencias genéticas en ciertas quinasas involucradas en la vía de señalización del TCR, presentan una gran diversidad en el repertorio de TCR al igual que las células T convencionales, presentan un fenotipo similar al de memoria (CD44hiCD122hi) y producen rápidamente IFNγ al ser estimuladas. Estas células podrían participar en la primera línea de defensa junto al sistema inmune innato, antes de la generación de respuesta específica (inmunidad adaptativa). Han sido reportadas tanto en animales como en humanos y a su vez en situaciones patológicas como en cáncer. Sin embargo, es una población que está en estudio y de la cual no se dispone de tantos reportes en la actualidad. En este trabajo de tesis estudiamos el desarrollo de células T CD8+ innatas en modelos experimentales patofisiológicos que cursan con un fuerte componente Th1 y una gran producción de IL-12 más IL-18 en la etapa aguda. Los modelos experimentales utilizados son: infección con el parásito Trypanosoma cruzi, el hongo Candida albicans y la expresión sistémica de IL-12 mas IL-18 mediante inyección hidrodinámica.Los resultados obtenidos durante los diferentes procesos infecciosos/inflamatorios tipo Th1 demostraron que el timo sufre diversos cambios, entre ellos, alteraciones morfológicas (como atrofia tímica), cambios en el microambiente de citoquinas y en la diferenciación de los timocitos. Observamos que hay un incremento significativo de timocitos SP CD8+ CD44hi que poseen un fenotipo similar al de una célula de memoria. Más aún, demostramos que estas células son células T CD8+ innatas. Su desarrollo en timo se ve favorecido por la alta producción de IL-4 e IL-15 que hemos detectado en el microambiente tímico durante estos procesos, que provoca el incremento en la expresión del factor de transcripción Eomesodermina (Eomes) y el desvío de la diferenciación de timocitos convencionales hacia el innatos. Éstas células SP CD8+ CD44hi Eomes+ innatas son grandes productoras de IFNγ y poseen propiedades citotóxicas caracterizadas por la elevada expresión de NKG2D y CD107a. Mediante experimentos de transferencia adoptiva describimos que los timocitos SP CD8+ CD44hi innatos ejercen un efecto protectivo durante la infección con T. cruzi aumentando la sobrevida de los animales frente al parásito. Los resultados obtenidos en esta tesis doctoral aportan evidencias en la caracterización y desarrollo de las células T CD8+ innatas en condiciones patofisiológicas y su posible rol en infecciones que producen respuestas de tipo Th1, en particular la infección con T. cruzi.