Caracterización de los glucotransportadores y la acción pleiotrópica de la metformina en células de la granulosa de pacientes con síndrome de ovario poliquístico

Abstract

El síndrome de ovario poliquístico (SOP), actualmente reconocido como la endocrinopatía más común en mujeres en edad reproductiva, fue considerado inicialmente como un trastorno de la reproducción. Sin embargo, en los últimos años el papel de la resistencia a la insulina (IR) ha sido identificado como un contribuyente importante en la patogénesis de este síndrome. Mucho se ha investigado sobre los posibles mecanismos de la IR en músculo esquelético y tejido adiposo de las pacientes SOP. A pesar de ello, existen pocos estudios sobre el efecto de la hiperinsulinemia y la resistencia a insulina en los tejidos reproductivos, particularmente en el ovario. El correcto metabolismo de la glucosa por parte de las células de la granulosa (CG) es un paso importante dado el papel que juegan estas células en el aporte de sustratos energéticos al folículo en maduración. Las proteínas transportadoras de glucosa (GLUTs) son las encargadas de regular el movimiento de este azúcar entre el compartimiento extracelular e intracelular, manteniendo una fuente constante de glucosa disponible para el metabolismo. En este trabajo demostramos que: a) las CG humanas expresan GLUT-1 (transportador que mantiene el aporte basal de glucosa intracelular) y GLUT-4 (transportador modulado por insulina), b) ambos transportadores se encuentran disminuidos en las CG de las pacientes SOP, c) la vía metabólica de las CG de pacientes SOP es IR, d) la alteración de los GLUTs de las pacientes SOP puede ser inducida en las células normales por exceso de andrógenos, de insulina o bien de ambos factores combinado; y e) metformina ejerce su acción pleiotrópica sobre las CG en condiciones hiperandrogénicas y/o hiperinsulinémicas, restableciendo la expresión y función de GLUT-4. Ante lo expuesto destacamos que las CG de las pacientes SOP presentan una clara disfunción en la expresión de los GLUTs que disminuye el aporte energético de las mismas, afectando de manera directa el estado metabólico del folículo en crecimiento. La metformina tiene la capacidad de revertir estas alteraciones en la expresión y funcionalidad de los GLUTs, indicando que este fármaco puede aportar al estatus nutricional del folículo (CG y ovocito) conduciendo a un incremento en la calidad de la gameta en mujeres con SOP.

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is currently recognized as the most common endocrinopathy in women of reproductive age. In recent years, the role of insulin resistance (IR) has been identified as an important contributor to the pathogenesis of this syndrome. However, there are few studies on the effect of hyperinsulinemia and insulin resistance in reproductive tissues, particularly in the ovary. The proper metabolism of glucose in the granulosa cells (GC) is an important step do to the role these cells play in providing energy substrates to follicle maturation. The glucose transporters (GLUTs) are responsible for regulating the movement of the sugar between the extracellular and intracellular compartment, keeping a constant source of glucose available for metabolism. In the present study we show that: A) Human GC expresses GLUT-1 (carrier that maintains the basal intracellular glucose contribution) and GLUT-4 (carrier modulated by insulin). B) Both transporters are decreased in the CG from PCOS patients. C) The metabolic pathway of CG from PCOS patients is IR. D) The alteration of GLUTs of PCOS patients may be induced in normal cells by androgen excess, insulin or both factors combined. E) Metformin exerts its pleiotropic action on CG under hyperandrogenic conditions and/or hyperinsulinemic, restoring expression and function of GLUT-4. In summary: CG from PCOS patients clearly exhibit a dysfunction in the expression of GLUTs decreasing energy intake that could affected the metabolic state of follicle growth. Metformin has the ability to reverse theses alterations, indicating that this drug may contribute to the nutritional status of the follicle (GC and oocyte) leading to an increase in the quality of the gamete in PCOS women.