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dc.contributor.author
Pecci, Adali
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dc.contributor.author
Alvarez, Lautaro Damian
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dc.contributor.author
Veleiro, Adriana Silvia
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dc.contributor.author
Ceballos, Nora Raquel
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dc.contributor.author
Lantos, Carlos Pedro
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dc.contributor.author
Burton, Gerardo
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dc.date.available
2019-01-09T20:13:02Z
dc.date.issued
2009-02
dc.identifier.citation
Pecci, Adali; Alvarez, Lautaro Damian; Veleiro, Adriana Silvia; Ceballos, Nora Raquel; Lantos, Carlos Pedro; et al.; New lead compounds in the search for pure antiglucocorticoids and the dissociation of antiglucocorticoid effects; Pergamon-Elsevier Science Ltd; Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology; 113; 3-5; 2-2009; 155-162
dc.identifier.issn
0960-0760
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/11336/67854
dc.description.abstract
Antiglucocorticoids that act as antagonists at the glucocorticoid receptor (GR) level may be used to block or modulate the undesirable effects of glucocorticoid excess (from endogenous or exogenous origin). RU486 developed in the early 80s, is an antiglucocorticoid but also a potent antiprogestin and abortifacient, nevertheless it still remains as the only GR antagonist drug in the market. Further on, in view of the variety of physiological processes in which glucocorticoids are involved, selective antiglucocorticoids that can block only some of these processes (eventually with tissue specificity) would be highly desirable. The bridged pregnane 21-hydroxy-6,19-epoxyprogesterone, was developed as an alternative lead being an antagonist of the GR with no affinity for mineralocorticoid and progesterone receptors. Antagonistic activity was evidenced by partial blocking of dexamethasone induction of tyrosine aminotransferase (TAT) and thymocyte apoptosis. Replacement of the oxygen bridge by a sulfur bridge gave a less bent, more flexible molecule. 21-Hydroxy-6,19-epithioprogesterone exhibited improved antiapoptotic activity on thymocytes but was not effective blocking TAT induction. This selectivity was improved further by oxidation to the sulfone. The sulfone but not the reduced compound also reverted the dexamethasone-mediated inhibition of NFκB activity in HeLa cells. Blocking of the apoptotic effect of TNFα by dexamethasone in the L929 cell line (mouse fibroblasts), was only reverted partially by the sulfone which exhibited a mild agonistic/antagonistic activity in this assay. None of these compounds showed antiprogestin activity. Similar overall molecular shapes but more lipophylic and with higher metabolic stability were obtained by introduction of a methylene bridge (6,19-methanoprogesterone) or by a direct bond between C-6 and C-19 (6,19-cycloprogesterone and its 21-hydroxy derivative). The latter highly bent steroids showed affinity for the GR. Recently we performed molecular dynamics simulations of GR-ligand complexes to investigate the molecular basis of the passive antagonism exhibited by 21-hydroxy-6,19-epoxyprogesterone. On the basis of our findings, we proposed that the passive antagonist mode of action of this antiglucocorticoid analog resides, at least in part, in the incapacity of GR-21-hydroxy-6,19-epoxyprogesterone complex to dimerize, making the complex unable to activate gene transcription. © 2009 Elsevier Ltd. All rights reserved.
dc.format
application/pdf
dc.language.iso
eng
dc.publisher
Pergamon-Elsevier Science Ltd
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dc.rights
info:eu-repo/semantics/openAccess
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/2.5/ar/
dc.subject
21-Hydroxy-6,19-Epoxyprogesterone
dc.subject
6,19-Epithiopregnanes
dc.subject
Antiglucocorticoid
dc.subject.classification
Farmacología y Farmacia
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dc.subject.classification
Medicina Básica
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dc.subject.classification
CIENCIAS MÉDICAS Y DE LA SALUD
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dc.title
New lead compounds in the search for pure antiglucocorticoids and the dissociation of antiglucocorticoid effects
dc.type
info:eu-repo/semantics/article
dc.type
info:ar-repo/semantics/artículo
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.date.updated
2019-01-02T19:22:24Z
dc.journal.volume
113
dc.journal.number
3-5
dc.journal.pagination
155-162
dc.journal.pais
Estados Unidos
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dc.journal.ciudad
Los Angeles
dc.description.fil
Fil: Pecci, Adali. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
dc.description.fil
Fil: Alvarez, Lautaro Damian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Veleiro, Adriana Silvia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina
dc.description.fil
Fil: Ceballos, Nora Raquel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Biodiversidad y Biología Experimental; Argentina
dc.description.fil
Fil: Lantos, Carlos Pedro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias; Argentina
dc.description.fil
Fil: Burton, Gerardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentina
dc.journal.title
Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology
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dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/url/https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096007600900003X
dc.relation.alternativeid
info:eu-repo/semantics/altIdentifier/doi/https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2008.12.018
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