Involvement of ERK1/2, p38 MAPK and PI3K/Akt signaling pathways in the regulation of cell cycle progression by PTHrP in colon adenocarcinoma cells

Abstract

Parathyroid Hormone-related Peptide (PTHrP) is distributed in most fetal and adult tissues and its expression correlates with the severity of colon carcinoma. Recently we obtained evidence that in Caco-2 cells, a cell line from human colorectal adenocarcinoma, exogenous PTHrP increases the number of live cells, via ERK1/2, p38 MAPK and PI3-kinase and induces the expression of cyclin D1, a cell cycle-regulatory protein. In this study, we further investigated the role of PTHrP in the regulation of the cell cycle progression in these intestinal cells. Flow cytometry analysis revealed that PTHrP treatment diminishes the number of cells in the G0/G1 phase and increases the number in both, S and G2/M phases. The hormone increases the expression of CDK6 and diminishes the amount of negative cell cycle regulators p27Kip1, p15INK4B and p53. However, PTHrP does not modify the expression of cyclin D3, CDK4 and p16INK4A. In addition, inhibitors of ERK1/2 (PD98059), p38 MAPK (SB203580) and PI3Kinase (LY294002) reversed PTHrP response in Caco-2 cells. Taken together, our results suggest that PTHrP positively modulates cell cycle progression and changes the expression of proteins involved in cell cycle regulation via ERK1/2, p38 MAPK and PI3K signaling pathways in Caco-2 cells.

Le peptide apparenté a` l’hormone parathyroïdienne (PTHrP, acronyme de Parathyroid Hormone-related Peptide) est distribué dans la plupart des tissus foetaux et adultes, et son expression est corrélée avec la sévérité du carcinome du côlon. Récemment, les auteurs ont obtenu des indications que chez les cellules Caco-2, une lignée cellulaire humaine d’adénocarcinome colorectal, le PTHrP exogène accroit le nombre de cellules vivantes par l’intermédiaire de ERK1/2, de la p38 MAPK et de la PI3-kinase, et induit l’expression de la cycline D1, une protéine régulatrice du cycle cellulaire. Dans cette étude, ils ont examiné de manière plus approfondie le rôle du PTHrP dans la régulation de la progression du cycle cellulaire chez ces cellules intestinales. L’analyse en cytométrie de flux a révélé que le traitement au PTHrP diminuait le nombre de cellules en G0/G1 et accroissait le nombre de cellules en S et en G2/M. L’hormone accroissait l’expression de CDK6 et diminuait la quantité de régulateurs négatifs du cycle cellulaire, p27Kip1, p15INK4B et p53. Cependant, le PTHrP ne modifiait pas l’expression de la cycline D3, de CDK4 et de p16INK4B. De plus, les inhibiteurs de ERK1/2 (PD98059), de la p38 MAPK (SB203580) et de la PI3-kinase (LY294002) renversaient la réponse des cellules Caco-2 au PTHrP. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que le PTHrP module positivement la progression du cycle cellulaire et modifie l’expression de protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire par l’intermédiaire des voies de signalisation de ERK1/2, de la p38 MAPK et de la PI3-kinase chez les cellules Caco-2.